最近，浙江大学医学院李晓明教授团队在抑郁症研究方面取得重大突破。1月14日，国际医学 *** 期刊《自然医学》（Nat *** e Medicine, 五年平均影响因子 33.409）刊发该团队最新研究成果 “Can *** noid CB1 receptors in the amygdalar cholecystokinin gluta *** tergic afferents to nucleus accumbens modulate depressive-like beh *** ior”。该研究发现了一条参与抑郁症发病的新神经环路并揭示了 *** 治疗抑郁症的新机制。本课题主要由博士研究生沈晨杰，郑迪，李可心等在李晓明教授的指导下完成。2014级博士研究生沈晨杰是 *** 的之一作者，李晓明教授是 *** 的通讯作者。该研究得到了浙江大学胡海岚教授、段树民院士等的大力帮助。
抑郁症是一种最常见的精神疾病，严重困扰患者的生活和工作，给家庭和社会带来沉重的负担，目前我们对抑郁症的病理机制仍然知之甚少。临床上对于抑郁症的诊断主要通过患者自述，并且，临床针对抑郁症的治疗 *** 物主要是通过提高脑内化学递质的水平来达到抗抑郁的效果，起效很慢，而且只在20~30%左右的病人中起效。因此，研究抑郁症的发病机制对于其诊断和治疗具有重要意义。
首先，他们发现了参与抑郁症发病的一条新的神经环路-杏仁核的胆囊收缩素阳 *** 神经元投射到伏隔核的抑制 *** 神经元，进一步发现在社会压力应激导致的抑郁动物模型中，该环路的突触活动显著增强，利用光遗传技术抑制这条神经环路的活动可以有效克服抑郁症状。其次，他们发现 *** 素受体在这条环路特异 *** 表达，并且在抑郁动物模型中该环路上的 *** 素受体表达显著降低。敲降该环路上的 *** 素受体也可以导致环路突触活动增强和小鼠易感抑郁的表型。更重要的是，他们发现外源 *** 地给予人工合成的 *** 可以逆转社会压力导致的抑郁样行为。这些发现不仅揭示了 *** 抗抑郁的分子和环路机制，推进了人们关于抑郁症发病机理的认识，并为抑郁症的临床诊断和治疗提供了新的分子靶点。
李晓明团队成员从左到右为：郑迪，李春悦，李晓明教授，沈晨杰，付佳毓，余小丹
大脑“恐惧中心”杏仁核存在两条感知“愉悦”和“厌恶”的神经环路
在长达五年的研究中， 浙江大学李晓明教授团队主要关注一个叫做杏仁核的脑区。杏仁核位于掌管情绪的边缘 *** 中，在大脑深处，因形状酷似杏仁而得名。杏仁核在在下至爬行动物，上至人类的大脑都存在，传统研究表明，杏仁核主要掌管我们的恐惧记忆。但是近些年来研究认为，杏仁核可能参与情绪的编码。
他们首先利用原位杂交等技术分析了杏仁核的基因图谱，意外地发现一种名为胆囊收缩素的肽类在杏仁核高表达。为了研究这类胆囊收缩素阳 *** 神经元在情绪编码中的作用，他们采用一种名为“实时位置条件偏好”的行为范式，他们将小鼠放入一个可以 *** 穿梭的两箱内，然后在一侧箱子给予光遗传 *** （即用光控制神经元活动）激活小鼠脑内杏仁核的胆囊收缩素肽类神经元。课题组在观察小鼠行为的时候，有趣的事情发生了。他们发现，小鼠一旦进入光 *** 区域时，几秒后，它就会快速逃回另一侧。久而久之，小鼠就不愿到光 *** 区域探索。这就说明，光激活杏仁核的胆囊收缩素神经元带给了小鼠“厌恶”的情绪体验。相反，课题组发现，如果利用光遗传同样地激活杏仁核不表达胆囊收缩素的神经元，小鼠会表现出对光照区域的“喜爱”，这就说明这些杏仁核胆囊收缩素阳 *** 和阴 *** 神经元编码了“厌恶”和“愉悦”两种截然相反的情绪体验。
进一步研究发现，这两群杏仁核神经元除了基因表达的差异，它们在神经环路投射上也存在很大的区别。虽然这两群杏仁核神经元都投射到一个叫做伏隔核的下游核团，但是胆囊收缩素阳 *** 神经元主要和伏隔核表达多巴胺受体2型的抑制 *** 神经元形成突触联系，相反，胆囊收缩素阴 *** 神经元主要和伏隔核表达多巴胺受体1型的抑制 *** 神经元形成突触联系。 “这是首次同时从基因和环路的水平鉴定了杏仁核表达愉悦和厌恶的候选基因及其相关的神经环路。”，李晓明教授解释道。
杏仁核相关的“厌恶”神经环路突触活动异常介导抑郁症状
临床抑郁症患者 *** 解剖和影像学等证据都表明“杏仁核”的体积在抑郁症患者中增大，并且当抑郁症患者面对负 *** 绪 *** 时，他们的杏仁核也被显著被激活，这提示杏仁核可能在抑郁症的发病过程中扮演着非常重要的作用。
为了证实杏仁核这两条编码“愉悦”和“厌恶”神经环路在抑郁症中的作用，他们用了一种名为“社会应激挫败”的抑郁模型。他们将实验小鼠放入攻击 *** 强的CD1品系小鼠的笼子里，一旦实验小鼠进入，CD1小鼠会立即追打和攻击实验小鼠，这个攻击过程持续10分钟，连续10天。在第11天，这些实验小鼠被放入一个社会交互的旷场中，将CD1小鼠放在旷场 *** ，一部分小鼠表现出社会逃避，不愿意和CD1小鼠进行社会交流，他们称这些小鼠是悲观型小鼠。课题组进一步利用“悬尾实验”和“糖水偏好实验”发现，这些悲观小鼠表现出“行为绝望”和“ *** 缺失”，即当被倒立悬挂时，悲观小鼠更早地表现出放弃挣扎的状态，并且它们对平时喜欢的糖水奖励也无动于衷。相反，另外一群小鼠在经历10天社会应激后，在第11天仍然愿意与CD1小鼠进行交流，这些小鼠被称为乐观型小鼠。“生活中，即使面对同样的压力时，有部分人更容易消沉，甚至进入长期的抑郁状态，这与他们大脑有关。”，该 *** 的之一作者沈晨杰博士解释道。
接着，他们利用离体脑片电生理记录等技术发现，杏仁核相关“厌恶”神经环路的活动在悲观型小鼠中异常活跃，如果人为地光遗传学抑制杏仁核“厌恶”环路的神经元活动，可以逆转悲观型小鼠的抑郁样症状，表现为悲观型小鼠主动接近CD1小鼠与它交流，并且掉入水中的求生欲和对糖水的喜好都大大增强。相反，如果在正常小鼠中持续激活脑内杏仁核的“厌恶”环路，这些正常小鼠慢慢地表现出行为绝望和 *** 缺失的抑郁样表型。“这就说明脑内杏仁核胆囊收缩素相关的厌恶环路可以双向调节抑郁行为，这为以后治疗抑郁症提供了一个新的治疗策略。”，该 *** 的第二作者郑迪博士说。
*** 素受体“刹车失灵”介导抑郁小鼠中“厌恶”环路突触活动的增强
为了进一步研究悲观小鼠杏仁核相关“厌恶”环路活动增强的具体分子机制，他们利用原位杂交技术发现， *** 素受体大量表达在杏仁核胆囊收缩素肽类神经元阳 *** 的“厌恶”神经环路中。
什么是 *** 素受体？ *** 素受体是人的中枢神经 *** 中表达量更高的G蛋白偶联受体之一。 *** 素受体主要位于突触前膜，脑内的 *** 素受体不仅可以被令人上瘾的 *** 主要成分植物 *** *** 素THC所激活，也可以被存在于神经 *** 突触后膜产生的内源 *** *** 素N-花生四烯酸氨基乙醇和2-花生四烯酸 *** 所激活。当神经环路上的突触活动过强时，突触后的神经元会产生内源 *** *** 素“逆行”到突触前激动 *** 素受体，被激活的 *** 素受体可以抑制突触前递质的释放，从而起到反馈 *** 的调节，“如果把神经环路的突触活动比作为高速行驶的汽车，那脑内的 *** 素受体就是这辆汽车的刹车 *** 。”沈晨杰博士说。
小鼠脑内杏仁核区域胆囊收缩素（Cholecystokinin，CCK）和 *** 素受体（Can *** n
这些在杏仁核“厌恶”环路中高表达的 *** 素受体和抑郁症又有什么关系呢？他们在悲观小鼠的脑内发现，其 *** 素受体的表达水平较对照组小鼠和乐观小鼠明显降低，离体和在体电生理证据表明，悲观小鼠脑内降低的 *** 素受体表达使得杏仁核表达‘厌恶’的神经环路，其面对压力时的过度突触活动不能被有效抑制。并且，如果利用 *** 敲降正常小鼠“厌恶”环路中的 *** 素受体，这些小鼠会表现出对压力的易感 *** ，即当它们面对社会应激压力时，更容易表现出抑郁样的行为表型。
“我们的结果证明 *** 素受体对于杏仁核“厌恶”情绪的表达至关重要，一旦其表达或功能下降，都会导致杏仁核厌恶情绪的过度表达，就好比是行驶在高速公路上无法刹车的汽车，最终酿成大祸。”沈晨杰博士解释道。“并且，值得注意的是，2007年一款一度被推崇的新型 *** ，也就是 *** 素受体的拮抗剂利莫那班在全球市场被紧急撤回，主要是因为它在减肥的同时还会导致抑郁，我们的研究提供了 *** 素受体功能下调导致抑郁症的神经环路解释。”
医用 *** ：抗抑郁治疗的新曙光
早在 *** 之前传统医学的经典文献《皇帝内经》中，就记载了古人医用 *** 的案例。 *** 是一种非常有效的止痛剂，同时对恶心、呕吐也有较好的疗效。 *** 的医用史可追溯到 5000 年以前，可以用于疼痛、呕吐、癫痫等。
既然抑郁小鼠中杏仁核“厌恶”环路中的 *** 素受体表达下降，导致了突触活动增强和厌恶情绪过度表达。那么如果人为给予外源 *** *** 素，能否起到抗抑郁效果呢？他们利用套管注射等 *** ，在抑郁小鼠脑内注 *** 人工合成的 *** ，发现可以有效地逆转小鼠的抑郁样症状。“医用 *** 用于抑郁症的治疗仍有很长一段路要走”，李晓明教授说，“但是，我们的研究提示 *** 素受体可以作为一个抑郁症诊断的分子标记物，我们目前已经成功设计并合成了针对 *** 素受体的临床用PET示踪剂，正在开展相关的临床研究。”
据悉，《Nat *** e Medicine》 *** 评审专家对这一研究给了很高的评价，“这项工作非常新颖，具有高度的原创 *** ，实验设计严谨，利用多种技术从分子、细胞、环路和行为等不同层面，在概念上更新了我们对重度抑郁症发病机理，应激神经生物学和杏仁核环路结构和功能的认识，并必将对这些领域产生重要影响。”“实验设计巧妙，结果不仅有趣，而且非常有实用价值，具有广泛的意义。”；“这项工作提供了让人信服的数据，证明了杏仁核胆囊收缩素阳 *** 神经元到伏隔核环路中的 *** 素受体在调节抑郁样症状中的重要 *** 。”
该研究得到国家自然科学基金重点项目和“情感和记忆的神经环路基础”重大计划集成项目等的资助。
你猜，糖和 *** ，哪一个更容易让我们上瘾？2007年，研究者们在波尔多大学展开一项研究：他们给老鼠有两个杠杆的笼子，一边杠杆可以给老鼠注射 *** ，另一边可以给20秒让老鼠喝糖水。开始前，研究者允许老鼠在每一边试两次，看老鼠的喜爱程度。实验开始之后，94%的老鼠选择了糖水。有趣的是，研究者们增加了 *** 的剂量，老鼠们依然喜爱糖水。显而易见，我们心目中无害的糖可比普通 *** 吸引力大多了。在此之前，相信绝大多数人都会毫不犹豫的选择后者，毕竟，糖，怎么可能让人上瘾呢？但打脸来的总是猝不及防。01人对甜味的偏好与生俱来，这是因为人的味觉细胞中有很多甜味受体，人吃了甜味食品后，甜味将通过神经传导给人带来愉悦的感觉。这就像在说，如果我们工作累了怎么办？吃点巧克力吧！嗯，我还能再战一小时！如果我们感到焦虑怎么办？吃点糖吧！OK，好多了！女生为什么喜欢在失恋后暴饮暴食？那是零食、饮料、水果里面提供的糖分可以在我们的大脑里偷偷加班，改善我们的心情。我们心目中的废宅 *** 的确能让我们感到快乐，这并不是错觉，那是糖给我们提供的快乐。看到这里，是不是觉得糖还挺好的~能让我们开心，还能提神醒脑饭前一罐冰可乐逛街一杯冰奶茶谁能拒绝得了冰淇淋和芝士蛋糕呢？我们唯一想要拒绝它的地方，可能是为了减肥吧。所以为了减轻负罪感，可乐要无糖，奶茶只敢选三分糖，是我们对身材做出的最后妥协。前一段时间，身边的 *** 妹咬牙切齿的说要“戒糖”，可以防止皮肤衰老和长胖。为了漂亮，小编也是被鼓动得一头扎进了这个“戒糖圈”。开始还说，没事儿，反正我不爱吃甜的。但没到一个星期，路过便利店都得加快脚步，无时无刻不感觉里面的巧克力在向我招手，然后，小编经历了心情烦躁、干事没劲儿等一系列连环 *** 后，最终败给了一颗泡泡糖！怪只怪那颗泡泡糖格外眉清目秀！这个时候才发现，我好像真的离不开“糖”这个东西。02中国居民膳食指南建议：我们每天的添加糖摄入量不要超过50g，更好低于25g。添加糖是什么？在食品生产和制备过程中被添加到食品中的糖及糖浆，都被称为添加糖，包括白砂糖、绵白糖、红糖、玉米糖浆等。添加糖主要生产加工食品如饮料、果汁、甜点和糖果等。而这些，都是我们身边再普通不过的东西了。50g意味着什么呢？这仅仅是一瓶500ml的可乐就能击败的数字！利物浦公共卫生公司的一项研究指出，500ml可乐中含有大约54g的糖，相当于13.5个糖块。糖的狡猾之处就在于，它伪装得太好了，让我们防不胜防。白面包，乳酸菌饮料，这些看起来健康的食物里也藏着添加糖。更别说一盘鱼香肉丝，就可能含有30g糖；半份红烧肉就含有约25g的糖......和朋友聚个餐，就是糖类大聚会。03“糖瘾”的存在比“酒瘾”更普遍，更值得警惕。糖摄入过多造成的慢 *** 疾病在全球高发，每年间接导致全球约3500万人死亡。事实上，糖是世界上用得最广泛的“合法毒 *** ”，因为它在我们大脑里面成瘾的途径，跟 *** 、烟、酒和 *** 的成分有几分类似。当我们接受一颗糖进入我们嘴里的时候，其实就已经中了它的圈套。那颗糖会让我们的大脑不间断发出要摄入糖分的讯号，就像烟瘾一样，无时无刻，就像一把小勾子一样，勾出对甜味的渴望，所以吃糖的人会越来越爱吃糖。最可怕的是，糖，比起烟、酒和 *** 来说，实在是显得太无害，也太普遍了，我们对它毫无戒备。走进超市，相当于走进了甜蜜的包围圈，如果我们把含糖食品从货架上拿走，那么就只剩下20%的货物供我们选择。近两年，为了减肥和延缓皮肤衰老，很多女生和我一样开始加入“戒糖”大部队。但这两点，仅仅是吃糖过量的间接害处罢了，但好在，为了好看而误打误撞获得了更多的健康。最新研究发现，真正“致命”的是糖的毒 *** 作用引发的代谢综合征——糖在肝脏中代谢，肝脏会将糖转化为脂肪，提高 *** 三酯，造成胰岛素抵抗，从而导致代谢综合征，使血压升高并可能损害肝脏。而且糖只能提供纯能量，过量的糖分还会抑制我们体内生成“饱腹感”的荷尔蒙，所以吃再多，还是会觉得饿，间接导致吃太多而对身体产生负荷。不要怀疑!胖，真的是我们自己一口一口吃出来的~04糖的危害之所以近几年才被推到我们面前，很大一部分原因是脂肪替它背了锅。其实早在50年前，美国糖研究基金会和糖企就因为一己私利，贿赂哈 *** 授刊登了“糖无害”的观点，来掩盖糖对心脏的巨大危害。而美国 *** 也发表声明，鼓励民众少吃脂肪。所以脂肪，成为了我们最害怕的东西。直到现在，超市里也堆满了表示“低脂”“0脂”的“健康食品”，一众加入添加糖的饮料也因此贴上了“健康”的标签。某代餐奶昔（含麦芽糖浆）西大魔芋代餐粉（0添糖）兄弟姐妹们，为了美和健康，控糖，是我们必须要做的！在控糖的道路上，各位一定要擦亮眼睛，别被伪装起来的“添加糖”骗了，买之前一定得看清配料表。0添糖的健康产品吃着才放心。
068期抑研报｜抗精神病 *** 物如何影响患者大脑的结构？1，mTORC *** 雷帕霉素对 *** 抗抑郁作用的调节
译者：Lenore
关键词 ： *** ，雷帕霉素，MADRS，抗抑郁作用
*** 在给 *** 后二十四小时内可发挥快速而强大的抗抑郁作用，目前认为这一作用是由雷帕霉素复合体1 （rapamycin complex 1, mTORC1）的靶标活化所介导的。为了研究这一假说，本实验在抑郁症患者接受 *** 治疗之前对其以雷帕霉素（mTORC1 *** ）预先治疗。
在随后的2周内，研究发现时间与治疗 *** 有着显著的相互作用（F(8,245)= 2.02,P = 0.04），此结果表明雷帕霉素可延长 *** 的抗抑郁作用。在 *** 给 *** 两周后，雷帕霉素+ *** 治疗的反应率（41%）及症状缓解率（29%）与安慰剂+ *** （13%,p = 0.04; 7%,P = 0.003）相比更高。
总而言之，单剂量的雷帕霉素预治疗无法阻断却可以延长 *** 的抗抑郁作用。该观察结果引出了关于mTORC1全身 *** 阻断与局部阻断作用对 *** 抗抑郁作用有何影响的疑问，并提供了雷帕霉素可能延长 *** 疗效的初步证据。本研究结果可能对解释 *** 给 *** 后的抑郁症复发机制有潜在意义。
研究中 *** 物对被试者的蒙特格马利阿斯伯格抑郁量表（MADRS）分数的影响。
参考文献：Abdallah, C. G., Averill, L. A., Gueorguieva, R., Goktas, S., P *** ohit, P., Ranganathan, M., ... & Southwick, S. M. (2020). Modulation of the antidepressant effects of *** by the mTORC1 inhibitor rapamycin. Ne *** opsychophar *** colo *** , 1-9. doi: 10.1038/s41386-020-0 *** 4-9
2，5-羟色胺受体5-HT1A棕榈酰化的减弱会影响受体功能并导致抑郁样行为
译者：Sheena
关键词 ：5-HT1A受体；棕榈酰化；ZDHHC21；抑郁症
5-羟色胺能 *** ，尤其是5-羟色胺1A受体(5-HT1AR)与重度抑郁症(MDD)有关。在这里，我们证明了5-HT1AR在人和啮齿类动物大脑 *** 现棕榈酰化，且ZDHHC21作为主要的棕榈酰转移酶，其耗损会降低5-HT1AR的棕榈酰化，进而降低了5-HT1AR的信号传导功能。啮齿动物在两种抑郁造模后，均出现脑内ZDHHC21表达减少，5-HT1AR棕榈酰化减弱。此外，ZDHHC21在小鼠前脑中的选择 *** 敲除也诱导了抑郁样行为。我们还发现miR-30e（microRNA）是Zdhhc21表达的负调控因子。
通过分析 *** 死亡的MDD患者死后的脑组织样本，我们发现miR-30e的表达增加，而ZDHHC21的表达以及5-HT1AR的棕榈酰化在前额皮质内减少。我们的研究表明，5-HT1AR棕榈酰化的下调是抑郁症的一种机制，恢复5-HT1AR棕榈酰化成为治疗MDD的一种有希望的临床策略。
ZDHHC21在前额叶皮层(PFC)的选择 *** 抑制导致小鼠抑郁样行为的发生
参考文献：Gorinski N, Bijata M, Prasad S, et al. Attenuated palmitoylation of serotonin receptor 5-HT1A affects receptor function and contributes to depression-like beh *** iors. Nat Commun. 2019;10(1):3 *** 4. Published 2019 Sep 2. doi:10.1038/s41467-019-11876-5
3，重 *** 抑郁症患者全外显子组测序和结构MRI分析的联合研究
译者：He
关键词 ：核磁共振；平行ICA；全外显子组测序
背景：重度抑郁症(MDD)是世界范围内致残的主要精神疾病，受环境和遗传因素的影响。MDD的遗传学研究集中在常见的变异上，受到临床症状异质 *** 的 *** 。
*** ：我们对77例汉族患者和245例对照组外显子组进行了测序，并对他们的大脑进行了扫描。首先进行罕见变异的负荷试验，以探讨基因/途径与MDD之间的关系。其次，采用平行 *** 分量分析 *** ，研究了MDD脑灰质体积(GMV)变化的遗传基础。
结果：2个基因(C *** D1, p = 5.32×10?6；CNTNAP5, p = 1.32×10?6)和一条通路(神经活 *** 配体受体相互作用，p = 1.29×10?5)在负荷试验中达到显著水平。此外，我们还发现了一对具有显著相关 *** 的成象遗传成分(r = 0.38, p = 9. *** ×10?6)。成像部分结果表明病例GMV降低，与智商(IQ)相关。IQ调节GMV对MDD的影响。基因层面上伴随着G蛋白偶联受体单体化和阿尔茨海默病上升。
结论：罕见变异分析和影像遗传学分析均发现与MDD的神经炎症和突触可塑 *** 假说相对应的证据。智商的调节作用表明，遗传成分可能通过GMV的改变和认 *** 碍作用于MDD。
GMV4、VAR9组分负荷系数(LCs)散点图(MDD、重度抑郁症；HC、健康对照组)
参考文献：Zhang Y et al (2020). A joint study of whole exome sequencing and struct *** al MRI *** ysis in *** jor depressive disorder. Psychological Medicine 50, 384–395. https://doi.org/10.1017/S0033291719000072
4，抗精神病 *** 物对重度抑郁症和精神病患者脑结构的影响
译者： N *** y
背景：在许多脑部疾病中，处方类抗精神病 *** 物的使用仍在不断增加，包括在儿童和老年人中的适应症外使用。从动物和人的数据表明，抗精神病 *** 与大脑结构的变化有关，但据我们所知，目前尚无可控制的人类研究解决此问题。
目的：评估抗精神病 *** 对人脑结构的影响。
研究设计和参与者：对在5个学术中心进行的为期36周的双盲随机安慰剂对照试验进行二次分析。参与者年龄在18至85岁之间，均来自多中心精神 *** 抑郁症 *** 物治疗II研究（STOP-PD II）。所有参与者均为有精神症状的抑郁症患者（精神 *** 抑郁症），并使用奥氮平和舍曲林治疗12至20周，其中包括8周有精神病缓解和抑郁症缓解/近缓解的。然后将参与者随机分组以继续接受该方案，或在随后的36周期间改用安慰剂和舍曲林。所分析数据的时间为2018年10月至2019年2月之间。
结果：88名参与者（年龄在18-85岁之间）完成了基线扫描，75名完成了随访扫描，其中72名（32名男 *** 和40名女 *** ）可用于最终分析。结果发现，皮质厚度存在显著的治疗与时间之间的相互作用（左，t = 3.3；P = .001；右，t = 3.6；P <.001），但表面积没有。各向异 *** 分数（fractional anisotropy）没有发现显著的相互作用，但是白质骨架的平均扩散率存在一个相互作用（t = -2.6，P = .01）。当只分析持续缓解的患者时，与安慰剂组相比，使用奥氮平治疗与左半球（β
结论：本研究对一项随机临床试验进行了二次分析，抗精神病 *** 被证明可改变大脑结构。这些信息对于在有替代品的精神病条件下开处方很重要。然而，复发对大脑结构的不利影响支持患病期间的抗精神病 *** 物治疗。
参考文献：Voineskos, A. N., et al., Effects of Antipsychotic Medication on Brain Struct *** e in Patients With Major Depressive Disorder and Psychotic Feat *** es. JAMA Psychiatry. (2020). doi:10.1001/ja *** psychiatry.2020.0036.
5，长脉冲与短脉冲宽度扣带回下 *** 治疗难治 *** 抑郁症：一项随机、双盲、交叉试验
译者：UTCS
关键词 ：长脉冲；短脉冲；扣带回下白质；随机双盲交叉试验
背景：为了优化深部脑 *** （DBS）治疗难治 *** 抑郁症的疗效，需要进行 *** 调整，但理想 *** 参数的控制数据较差或不充分。本研究旨在探讨短脉冲宽度（SPW）和长脉冲宽度（LPW）扣带下DBS治疗抑郁症的有效 *** 和安全 *** 。
*** ：我们在加拿大艾伯塔省卡尔加里的一家学术医院做了一项双盲、随机、交叉试验。患者患有依据D *** IV诊断的严重抑郁障碍和双相抑郁（20-70岁，男女皆有），且未对治疗产生反应有1年以上，且在招募时这些患者的汉密尔顿抑郁评定量表（HDRS）17项得分为20分或20分以上。使用弥散张量白质束成像将双侧DBS植入扣带回下白质。使用计算机列表生成器将患者在不分层的情况下随机分为1:1，接受SPW（90微秒）或LPW（210–450微秒） *** 6个月。患者和评估结果的临床医生对于 *** 分组是不知情的。保持频率恒定（130 Hz），基于患者在HDRS上的响应，脉冲宽度或电压每月增加一次。如果患者在6个月后对治疗无反应（HDRS较基线水平下降<50%），那么就再接受6个月的相反 *** 。所有患者接受个体化认知行为治疗（C *** ）12周。采用意向 *** 治疗分析，所得的主要结果是6个月和12个月时的HDRS的变化。本研究注册于ClinicalTrials.gov，NCT01983904。
发现：2013年12月5日至2016年9月30日期间，在225名接受资格 *** 的患者中，有23名患者被选入进行DBS手术。一名患者退出治疗后，随机分配剩余的22名患者（平均年龄46.4岁，扫描电镜3?1；10名女 *** <45%>和12名男 *** <55%>），10名患者（45%）接受低剂量组 *** ，12名患者（55%）接受高剂量组 *** 。且患者接受6个月和12个月的随访。6个月时，在随机化阶段，SPW组和LPW组的HDRS评分均显著降低（p<0.0001），且两组得分并无显著差异（p=0.54）。交叉组在6-12个月内，组内（p=0.15）和组间（p=0.21）的HDR没有显著下降。两组的 *** 反应相同。焦虑、抑郁加重是最常见的心理 *** 事件。SPW组中的一名病人死于 *** 。
解释：本研究结果表明，LPW和SPW在 *** 扣带回下白质束具有相似的风险，在减轻抑郁症状方面有同样的效果，提示脉冲宽度和幅度滴定在优化难治 *** 抑郁症患者的临床结果方面都能发挥作用。
接受DBS患者的汉密尔顿抑郁量表评分的变化
参考文献：Ra *** subbu R, Clark D L, Golding S, et al. Long versus short pulse width subcallosal cingulate stimulation for treatment-resistant depression: a randomised, double-blind, crossover trial
6，艾芬地尔快速减轻抑郁症类似行为，并在慢 *** 不可预见中度应激大鼠的海马中激活mTOR信号通路并且调节促炎细胞因子
译者：Kagi ***
关键词：慢 *** 不可预见中度应激（CUMS）；皮质醇；GluN2B型 *** A受体；mTOR； *** A受体；促炎细胞因子
原理： *** 具有快速起效并且长时间持续的抗抑郁效果，这促使更多的研究关注于靶向 *** A受体（N-methyl-D-aspartate receptors, *** ARs）的 *** 物是否同样具有治疗重度抑郁症（ *** jor depressive disorder, MDD）的效果。根据先前的研究，艾芬地尔（ifenprodil, 一种GluN2B型 *** A受体拮抗剂）能够在大鼠中加强已知抗抑郁 *** 物的抗抑郁效果。在本研究中，单独注射艾芬地尔（3 mg/kg, 腹腔内注射）能够在慢 *** 不可预见中度应激（chronic unpredictable mild stress, CUMS）抑郁症大鼠模型中激起快速的抗抑郁效果。更重要的是，艾芬地尔能够激活mTOR信号通路，并且在急 *** 给 *** 之后，能够在大鼠海马区域中逆转由CUMS引起的IL-1β，IL-6以及TNF-α的表达水平上升。然而，在本研究中注射艾芬地尔对于大鼠血浆中的皮质酮水平没有任何影响。本研究的数据表明，艾芬地尔可能通过调节神经可塑 *** 以及炎症过程，而不是那些典型的受压力应激影响的激素因子，从而自身就具有一定的抗抑郁效果。
目标：探索艾芬地尔作为一种GluN2B亚基选择 *** *** A受体拮抗剂，潜在的快速抗抑郁效果以及其中的机制。
*** ：雄 *** SD大鼠被用于三个 *** 的试验中。试验一中，在CUMS大鼠中急 *** 给 *** 之后通过强迫游泳试验（forced swim test, FST）以及糖水偏好实验（sucrose preference test, SPT）鉴别艾芬地尔的快速抗抑郁效果。在试验二中，检测CUMS大鼠的海马在给 *** 之后，突触可塑 *** 相关的神经化学物质的改变。在试验三中，检测在艾芬地尔给 *** 之后CUMS大鼠血浆中皮质酮以及海马区域中促炎细胞因子的改变。
结果：在FST以及SPT试验中，快速给 *** 艾芬地尔能够快速减轻抑郁症类似行为，并且能够激活mTOR信号通路，去磷酸化EEF2蛋白，并增强BDNF的表达，促进突触蛋白GluA1的合成。更重要的是，艾芬地尔逆转了由CUMS引起大鼠海马区域中IL-1β，IL-6以及TNF-α的表达上调。然而，艾芬地尔对于大鼠血浆中的皮质酮水平没有任何影响。
检测艾芬地尔抗抑郁实验流程示意简图
参考文献：Yao, Y., Ju, P., Liu, H., Wu, X., Niu, Z., Zhu, Y., Zhang, C., & Fang, Y. (2020). Ifenprodil rapidly ameliorates depressive-like beh *** iors, activates mTOR si *** aling and modulates proinflam *** tory cytokines in the hippocampus of CUMS rats. Psychophar *** colo *** . https://doi.org/10.1007/s00213-020-05469-0
校审/编辑：Simon/小时（brainnews编辑部）
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动物行为学试验是神经科学研究的重要技术，下面咱们就来盘一盘那些常用的行为学实验吧。
01 旷场试验（Open field）
旷场试验是评价实验动物在陌生环境中自主行为、探究行为与紧张度的一种 *** ，可以用跨格数和 *** 区域运动时间、理毛数、站立数作为的观察指标。
采用开口的观察盒（50 cm×50 cm×30 cm）并用与小鼠毛色相反的颜色覆盖内壁，底部分为25等分的方块。将小鼠放入盒底 *** 区域（25 cm×25 cm）适应周围环境30S，适应后进行测试， *** 机记录5分钟内总的跨格数、 *** 区域花费时间等。
小tips：
①动物行为学实验要求周围安静，小鼠喜暗，所以观察盒周围记得围上帘子遮光布；
②每次小鼠的放置位置尽量统一，注意放在 *** 区域；
③记得用酒精除去气味，清扫，以下不在累述。
02 Morris水迷宫（Morris water *** ze）
Morris水迷宫是英国心理学家Morris于20世纪80年代设计一种实验手段，该实验强迫实验动物（大鼠、小鼠）游泳，从而学习寻找隐藏在水中平台，进而测试实验动物对空间位置感和方向感（空间 *** ）的学习记忆能力，是开展行为学研究尤其是学习与记忆研究的首选经典实验。
Morris水迷宫圆形池被划分为四个象限，水温保持23-25 ℃。在第0天进行水迷宫适应 *** 训练，第1-5天进行 *** 巡航实验，每天4次。
*** 巡航实验时，将小鼠面向池壁从四个随机不同的入水点分别放入水池，记录小鼠从进入水中到找到水下隐蔽的平台并站立于其上所需时间（逃避潜伏期）和在此期间的运动总距离。
若入水后60 s小鼠未能找到隐藏的平台，则将用长棍将其轻轻引导至平台，并让其在平台上站立30 s，逃避潜伏期记为60 s。
之后在第6天移掉平台，进行空间探索实验，记录60 s内小鼠穿越原平台的次数以及原平台所在象限停留的时间及运动距离。
小tips：
①每天在固定时间测试， *** 作轻柔，避免不必要的应激 *** ；
②用实验染料搅浑泳池的水时，要定期换水以免水 *** 变质；
③每只小鼠（大鼠）测试结束后都要及时用吹风机吹干毛发，避免感冒。
03 Y迷宫（Y *** zetask）
国内外多采用建立条件反射的 *** 检测动物的行为和高级脑功能，其中Y型迷宫法可同时观察动物的逃避条件反射能力和工作记忆能力。
Y迷宫也称三等分辐射式迷路箱，由等长的I、Ⅱ、Ⅲ 臂和三者的交界区组成，各个臂夹角120度，每一臂尺寸为35 cm×5 cm×15 cm（长×宽×高）。将小鼠放在Y迷宫中间处， *** 探索迷宫8 min， *** 分析 *** 记录总进臂次数和连续进入三个不同臂的次数，并按公式计算交替百分比：
交替百分比=连续进入三个不同臂的次数 /（总进臂次数-2）×100%
04 高架十字迷宫（Elevatedplus *** ze）
高架十字迷宫是以动物自发的恐惧样反应为行为学基础的一种非条件反射模型。它既可建立焦虑应激的模型，也是国际上公认的经典测量焦虑症状的 *** 。已被广泛应用于大鼠和小鼠等啮齿类动物焦虑行为学的研究。
高架十字迷宫由两条相对 *** 臂(30cm长×8cm宽)和两条相对闭合臂30cm长×8cm宽×15cm高)及 *** 区(8cm×8cm)连接而成。
测试前小鼠先放在空旷地 *** 活动5min，小鼠头朝开臂方向放入 *** 区域，记录5min内小鼠进入 *** 臂进入次数、停留时间，闭合臂进入次数、停留时间，并计算 *** 臂停留时间比例， *** 臂进入次数比例。
进入 *** 臂次数及停留时间与小鼠的焦虑情绪成负相关，进入 *** 臂次数越少，停留时间越短，说明小鼠的焦虑情绪越严重。
小tips：
①更好在9:00-15:00进行该实验；
②迷宫周围光线要暗，必要时悬挂遮光布；
③每只动物在同一位置放置。
05 蔗糖偏好试验（Sucrosepreference test）
蔗糖饮水实验是反应 *** 是否缺失的一种检测指标， *** 缺失指的是对奖励 *** 缺乏兴趣，这是一种情感障碍(包括抑郁症)的表现形式。
蔗糖偏好实验包括两个部分，分别为适应训练部分和测试部分。在训练中，老鼠在前24h每笼放入两瓶1%（w/v）的蔗糖溶液，紧接着24h将其中的一瓶换成纯水，适应结束后，禁食禁水24h，之后12h的基线测试开始进行。
在测试中，小鼠只能选择事前称量好的两个瓶子，一瓶为1%（w/v）的蔗糖溶液，另一瓶为纯水，禁食，12h 后，取走两瓶并称重，记录小鼠的总液体消耗，糖水消耗和纯水消耗。
糖水偏好指数计算公式：
糖水偏好指数％ ＝糖水消耗量/（糖水消耗量＋纯水消耗量）×100％。
小tips：
①在建立抑郁模型前后均 *** 该实验，效果更为明显；
②在训练过程中12h后调换蔗糖水瓶和纯水水瓶的位置，避免水瓶位置对实验的干扰；
③最最重要的是在正常实验前一定要检查好水瓶是否漏水，以及一定要旋紧瓶盖，实验周期84h，再来一遍要哭死～
06 强迫游泳实验（Forcedswim test）
强迫游泳实验是由Porsolt和他的同事于1978年开发的， 广泛用于潜在抗抑郁 *** 物的基础研究和筛选，也是评价啮齿类动物模型的抑郁类行为最常用的实验之一。
将小鼠放入装有干净水的圆柱容器内，水深30cm，水温25±1?C，强迫小鼠游泳，用 *** *** 记录小鼠6 min 内后 4 min 内不动状态持续时间。不动状态是指动物放弃主动挣扎，躯体处于漂浮不扭动状态。
小鼠不动：被动的漂浮在水上，微微拱起但竖直状态，鼻子在水面上，不动时间越短，表明 *** 物的抗抑郁作用越强。
信息来源：解螺旋?临床医生科研成长平台；搜狐
小鼠CSDS模型的建立及检测 ***
一. CSDS模型的定义
CSDS的全称是chronic social defeated stress，又称慢 *** 社会挫败应激模型，是一种用来 *** 动物抑郁模型的 ***
二. CSDS模型的造模 ***
该部分实验内容是参照了有关文献。首先根据需要选取一定数量的CD 1小鼠作为攻击 *** 小鼠，在正式实验前2-3周开始对其攻击 *** 进行筛选。具体 *** 就是:每个饲养笼中饲养雄 *** 和雌 *** 两只周龄相近的CD1小鼠，一定时间内让CD1雄 *** 小鼠产生领地意识；1周以后，将配对饲养的雌鼠分离出饲养笼，随机放入一只陌生的C57小鼠作为领地入侵者，如果CD1雄 *** 小鼠在1 min之内就开始对C57小鼠发动攻击，那么该CD1小鼠则被视为攻击 *** CD1小鼠。运用同样的 *** 筛选出所有需要的攻击 *** 雄 *** CD1小鼠。正式实验前，选取雄 *** C57小鼠(7周)，随机分配成正常组和应激组，每组10只，对照组每2只一笼，其余均单笼饲养，给正常饮食饮水一周充分适应环境。当实验开始时，提前分离CD1雌鼠，取模型组C57小鼠一只，直接放入陌生雄 *** CD1小鼠（8-9周）饲养笼中，使C57小鼠遭受雄 *** CD1小鼠持续 *** 攻击约5-10 min;然后将两只小鼠用带有密集小孔的透明塑料隔板隔开，使两只小鼠彼此仍能互视和闻嗅但是无法接触，运用这种 *** 持续到下次进行攻击前为止，完成该过程后即为之一天应激。第二天再将该C57鼠放入另一不同的CD1雄 *** 鼠的笼中，使C57小鼠受到相同程度的应激;第三天再放入第三只CD1雄 *** 鼠的笼中，同样使C57小鼠受到同样程度的应激。如此连续应激10天，并保证每天同一只C57小鼠受到不同CD1雄 *** 鼠的攻击。在此期间，对照组和应激组C57小鼠均维持正常饮食饮水，而对照组则保持2只一笼，每天相互更换接触不同的小鼠。
三. CSDS模型的检测 ***
10天连续应激结束后即开始行为学测试。根据糖水消耗，社会接触的行为学和悬尾测试的结果将C57小鼠分为正常组，抑郁敏感组，抑郁非敏感组。
1.糖水偏好实验
糖水偏好测试是检测抑郁症 *** 缺失的经典 *** 。测试前用自来水配制好1%蔗糖水，与不含蔗糖的正常自来水同时放在C57模型鼠的鼠笼处，保证其 *** 饮用，同时提供充足的鼠食，每12h将糖水和白水互换位置，以防止C57模型鼠产生位置偏好。到第三天将所有的水和食物同时撤走，将C57模型鼠禁食24 h。禁食结束后分别称量糖水和白水的重量并记录，然后将两瓶水随机放在饲养笼上供模型鼠 *** 饮用，1h后取下两瓶水分别测量两瓶水剩下的重量，计算出糖水消耗重量A和白水消耗重量B，利用公式A/（A+B） X 100%即得到CSDS模型鼠的糖水偏好率。糖水偏好率的值与动物的 *** 程度呈正相关，其值越小则表明动物 *** 缺失越严重。
2.社会接触实验
该实验 *** 主要用于检测小鼠对陌生目标的靠近，探索和躲避行为。正常的啮齿类动物是社会 *** 动物，当正常鼠与陌生鼠相遇后会与陌生鼠频繁接触;而遭受过社会挫败应激的小鼠则会产生孤立和逃避接触的行为，该行为一般判定为抑郁样行为;而相比之下，在一定的时间内，正常鼠在单位时间内与正常鼠接触的时间明显长于模型鼠在单位时间内与正常鼠接触的时间，因此，在规定时间内计算出模型鼠与攻击鼠接触的时间能反应出模型鼠的抑郁程度。其具体 *** 作 *** 是:在敞箱(45 X 45 X 45 cm)一侧的 *** 放入隔板(10 x 6 cm，底部有密集小孔，用来放置陌生CD1小鼠)，以 *** 放置CD1小鼠的区域为中心，划出一矩形区域作为接触区域(14 x 26 cm ) }46}。结果通过由上海欣软信息科技有限公司公司提供的VisuTrack软件进行接触时间的统计。整个实验步骤如下:
（1）打开VisuTrack动物行为学分析软件和 *** 头后将实验笼放置到合适的位置，然后进行软件的设置;
（2）不放入陌生的CD1小鼠，然后放入C57小鼠，然后开始计时，时间设定为2.5 min
最后得到接触区和非接触区的累积时间，此阶段为Target absent;
（3）放入陌生的CD1小鼠，然后放入C57小鼠，然后开始计时，时间设定为2.5 min
最后得到接触区和非接触区的累积时间，此阶段为Target present;
（4）分别统计对照组和模型组的Target absent和Target present的累积时间，在Target
absent阶段，对照组和模型鼠无明显差异，但是在Target present阶段，模型鼠的
接触时间明显降低。
3.悬尾实验
将高60 cm的架子放置于安静的实验环境中，用夹子夹住小鼠尾巴末端1 cm处，然后将夹子固定在架子上，使其倒吊于架子上，小鼠为克服不正常 *** 而挣扎活动，在此期间记录小鼠的不动时间。总共时间为6 min，开始1 min为适应时间，随后5 min为记录时间。
夏天又快到了，保温杯里又该装上冰阔乐了。不过 *** 期间，宅在家了那么久，身上肥肉见长，可乐还是喝无糖的吧。
但这无糖可乐，气也够足，甜味也有，喝下去却总觉得缺点啥，跟普通可乐还是不一样，没内味。
近日，哥伦比亚大学的Hwei-Ee Tan和Charles S. Zuker等研究发现，除了在舌头上产生甜味，葡萄糖还能直接作用在肠道，通过脑肠轴，不依赖味觉而产生对糖的偏好。这一途径恰恰是安赛蜜等人工甜味剂所缺少的。该研究发表在Nat *** e上<1>。
（来自pixabay *** ）
甜味基本上是更受欢迎的味道了，在美国，糖的人均年消费量已经超过了45公斤<2>。甜味意味着糖，意味着大多数生物的主要能量来源。
甜味由舌头和上颚上的甜味受体感受<3>。不过研究发现，敲除了甜味受体，尝不到甜味的小鼠，依然会产生对糖的偏好<4>。本身就缺乏甜味感受器的猫，有时也会跟铲屎官要糖吃。
另外，人类为了享受甜味的同时避免吃糖太多发胖，开发出了许多种低热量的甜味剂。尽管这些甜味剂能像糖一样结合激活甜味受体，产生甜味，但却不能像糖一样让小鼠产生长期的行为偏好<5>。
莫非除了舌头上的甜味感受器，机体还有其它感受糖的途径？
（来自pixabay *** ）
研究人员先是给小鼠提供了一瓶糖水和一瓶自来水，如预期的那样，野生型的小鼠嗜甜，几乎只会去喝糖水。
而小鼠在面对糖水和甜度相当的人工甜味剂安赛蜜溶液时，有意思的事情发生了。最初，小鼠在两者之间没有什么偏好，饮用糖水和安赛蜜溶液的次数差不多。但到了1天后，小鼠就几乎只会去喝糖水了。甚至敲除了甜味受体，尝不到甜味的小鼠，1天后也会明显的偏好糖水。
小鼠最开始对糖和甜味剂没什么偏好，一天后几乎只喝糖水
而且研究人员发现，这种对糖的偏好并不是出于糖中所含的热量。使用一种机体无法代谢，不能产生热量的葡萄糖类似物——甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷（MDG），也可以像葡萄糖一样，让小鼠对其产生偏好。
不是靠味道也不是靠热量，那糖类是如何让小鼠产生偏好的呢？
研究人员在小鼠喝下糖水、安赛蜜溶液或水之后，检测了小鼠大脑中的神经活动。研究发现，饮用糖水后，小鼠的孤束核尾侧部（cNST）有明显兴奋，而饮用安赛蜜溶液和水之后，这部分脑区的活动很弱。
喝糖水或MDG溶液后，小鼠cNST明显兴奋
孤束核尾侧部被认为负责接收身体里内感受器的信号，来自消化道、呼吸道和心血管等处的各种信息，经迷走神经传入大脑后，都要经过cNST的汇总整理<6>。糖的信息，自然最可能来自消化道。
为了明确是哪一段消化道感受到了糖，研究人员直接把导管 *** 了小鼠十二指肠球部，并在其下方大约12cm打开一个出口让糖水流出，相当于截取了小鼠的十二指肠和一部分空肠。在向这一段肠道中灌入糖水或MDG溶液后，小鼠cNST都产生了明显的兴奋，而切断迷走神经后，糖水引起的cNST兴奋也消失了。
进一步的研究显示，肠道中感受糖的，正是用来吸收葡萄糖的SGLT-1。而不通过SGLT-1吸收的果糖和半乳糖，也不能引起cNST的兴奋。
果糖和半乳糖不引起cNST兴奋
也就是说，除了舌头上感觉到的甜味外，葡萄糖还可以被肠道中的SGLT-1感受，通过迷走神经引起cNST兴奋，产生对糖的偏好。
而研究人员也通过定向表达破伤风 *** ，抑制这些传递糖信号的神经元，让小鼠在可以正常品尝甜味的同时，不会在糖和甜味剂间产生对糖的偏好。或许从中，我们可以找到减少不健康糖消费的新 *** 。比如既有甜味，又能 *** SGLT-1，还没热量的MDG，没准能成为新一代“味道”更好的甜味剂。
在接下来的研究中，研究人员计划进一步研究肠道中这一感受糖的神经通路，与大脑中管理奖励、进食、情感等等其它部分的联系，以更好地理解喜欢吃糖的根源。
编辑神叨叨
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参考文献：
1. TAN H-E, S *** TI A C, JIN H, et al. 2020. The gut–brain axis mediates sugar preference. Nat *** e
2. https:// *** ers.usda.gov/data-products/sugar-and-sweeteners-yearbook-tables/#U.S.%20Consumption%20of%20Caloric%20Sweeteners
3. Nelson G, Hoon M A, Chandrashekar J, et al. Mam *** lian sweet taste receptors
4. Sclafani A, Marambaud P, Ackroff K. Sucrose-conditioned fl *** or preferences in sweet ageusic T1r3 and Calhm1 knockout mice
5. Sclafani A, Zuker *** n S, Ackroff K. Postoral glucose sensing, not caloric content, determines sugar reward in C57BL/6J mice
6. Berthoud H R, Neuhuber W L. Functional and chemical anatomy of the afferent vagal system
头图来自pixabay ***
本文作者 | 孔劭凡
010期｜抑郁症研究简报：基因共表达 *** 分析揭示抑郁症新调控基因跟BrainNews 一起做一件有意义的事
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第010期
1标题：针对有 *** 危机及其共现风险因素的抑郁青少年实施的家庭中心认知行为疗法
译者：Lenore
*** 是青少年人群中第二大死亡原因。本研究的目的是在一个随机II期疗效试验中测试一种以家庭为中心的非住院认知行为疗法（family-focused co *** itive beh *** ioral treatment, F-C *** ）方案。此方案适用于因 *** 未遂或有 *** 意图而接 *** 神看护的抑郁青少年，以及那些具有相关共现风险因素（在参与研究前曾有 *** *** 行为、非 *** *** 自伤和/或 *** 物滥用障碍）的青少年。
以此样本整体而言， *** 尝试率从第6个月的20％下降到第12个月的9％，再到第18个月的7％。在随机抽取评估点后，没有证据表明各个治疗组之间在 *** 未遂、重度抑郁症、 *** 意图及非 *** *** 自伤这些方面的比率存在显着差异。
虽然F-C *** 与 *** 、抑郁及非 *** *** 自伤的减少存在相关 *** ，但增强后的常规治疗(enhanced treatment-as-usual, E-TAU)也显示出了同样有效的成果。对此人群实施F-C *** 时可能需要更密集的治疗频率（特别是在治疗前期）以及在12个月后过渡治疗的替代疗法。
关键词： *** ; 认知行为疗法; 青少年; 临床实验
本研究中的被试流程
参考文献：Esposito-Smythers, Wolff, Liu, Hunt, Adams, Kim, Frazier, Yen, Dickstein, Spirito (2019) Family-focused co *** itive beh *** ioral treatment for depressed adolescents in suicidal crisis with co-occ *** ring risk factors: a randomized trial. Jo *** nal of child psycholo *** and psychiatry. doi: http://dx.doi.org/10.1111/jcpp.13095
2标题：基于多种脑组织的基因共表达 *** 分析揭示了抑郁症的新基因和分子途径
译者：Ayden Lee
抑郁症是一种常见且严重的精神疾病，它有着多基因遗传结构。全基因组关联研究已经成功鉴定出多个和抑郁症相关的 *** 遗传基因位点，但确切的致病基因和其生物学机制在很大程度上还是未知的。组织特异 *** *** *** 可以识别抑郁症的分子机制，并为整合分析提供生物学基础。
我们使用多个人脑组织和全血的全基因组关联汇总统计结果和基因表达信息，从而为识别个体风险基因和基因共表达 *** 提供了一个框架。我们开发了一种名为eMAGMA的基于基因的新 *** ，该 *** 利用组织特异 *** eQTL信息来鉴定与重度抑郁相关的99种生物学上可信的风险基因（其中58种是新的）。
在这些新的关联中，补体因子4A（ *** A）通过其在出生后发育期间的突触修剪的作用而影响精神 *** 症。抑郁风险基因在多个脑组织中的基因共表达模块中呈现富集，这些基因模块涉及突触信号传导，神经元发育和细胞运输途径。富集的抑郁症信号模块在脑组织中得到较强的保存，但在全血中保存较弱，表明了在精神疾病的遗传学研究中使用疾病相关组织的重要 *** 。
我们辨别出与重度抑郁症相关的组织特异 *** 基因和基因共表达 *** 。我们的新型分析框架可用来了解重度抑郁症和其他大脑相关特征的神经 *** 的功能。
关键词：抑郁症；途径分析；基因共表达 ***
抑郁症富集模块的途径分析
参考文献：Gerring, Ga *** zon, Derks, (2019) A gene co-expression network-based *** ysis of multiple brain tissues r *** als novel genes and molecular pathways underlying *** jor depression. PLoS geneti *** 15(7) e1008245
3 标题：在实验 *** 结肠炎的消退期，持续的中枢 *** 炎症和区域特异 *** 细胞活化伴随抑郁和焦虑样行为
译者：Sheena
抑郁和焦虑相关的心理症状越来越被认为是炎症 *** 肠病（IBD）患者的重要共病。 *** 葡聚糖钠（DSS）诱导的结肠炎是IBD的动物模型，其可以评估和探索脑肠轴的传入激活作为行为改变的来源。
成年雄 *** Wistar大鼠暴露于5％DSS的饮用水中，诱导远端结肠炎。与肠壁中的局部炎症反应对应，在大脑皮质中发现IL-6和iNOS的表达增加并且心室体积增加。早期即刻表达基因FosB /ΔFosB活化的免疫反应 *** 被测量作为细胞活化的指标，并且在急 *** 结肠动物的伏隔核和中缝背核中增加。
在解决急 *** 肠道反应后，观察到糖水偏好试验中动物持续 *** *** 缺乏，强迫游泳试验中的不动时间增加，埋珠试验中的埋藏行为减少，以及高架十字迷宫和浅/暗盒中的轻微焦虑迹象。iNOS表达的中枢 *** 增加在恢复阶段持续存在并且映射到反应 *** 小胶质细胞，特别是在围绕脑室区域的实质中的反应 *** 小胶质细胞。
在恢复期间观察到心室容量的持续增加和T2磁共振迟豫测量时间的减少。FosB /ΔFosB活化在恢复期间的中缝背核中是明显的。持续的中枢 *** 炎症和细胞活化可能是实验 *** 结肠炎中抑郁和焦虑症状出现的基础。
关键词：炎症 *** 肠病；脑肠轴；抑郁样行为
DSS诱导的结肠炎后NAc和DRN的FosB /ΔFosB免疫反应 ***
参考文献：Elaine Dempsey, áine Abautret-Daly, Neil G. Docherty, Carlos Medina, Andrew Harkin,Persistent central inflam *** tion and region specific cellular activation accompany depression- and anxiety-like beh *** io *** s d *** ing the resolution phase of experimental colitis,Brain, Beh *** ior, and Immunity,Volume 80,2019,Pages 616-632, *** SN 08 *** -1591
4 标题：细胞周期依赖蛋白激酶5功能障碍通过改变伏隔核中的DARPP-32磷酸化导致亨廷顿病的抑郁样行为
译者：格式化
背景：抑郁症是亨廷顿患者最常见的精神疾病，其发病率是正常人的两倍。现阶段，还没有哪一种分子机制可以作为亨廷顿患者抑郁症治疗的靶标。事实上，在一些患者中，经典的抗抑郁治疗能够加剧舞蹈症或者焦虑。细胞周期依赖蛋白激酶5（Cyclin-dependent kinase 5，Cdk5）已经被证明参与调解焦虑和抑郁症的发病过程。本研究评估了Cdk5在亨廷顿患者抑郁样行为的发展和流行中的作用，旨在验证Cdk5是否能够作为抑郁症治疗的靶点。
*** ：研究中，通过一系列行为检测，评估 *** 理学抑制Cdk5对Hdh+/Q111基因敲入的转基因小鼠抑郁样和焦虑样行为的影响。生化和形态学研究以确定Cdk5激活的下游分子机制。研究中，采用一对亨廷素/DARPP-32（多巴胺和cAMP调节的磷酸蛋白32）敲入的转基因小鼠，用以分析DARPP-32在亨廷顿患者抑郁症的作用。
结果：研究发现，Hdh+/Q111基因突变的转基因小鼠在两个月时表现出抑郁样行为，而不是焦虑样行为。通过注射Cdk5的 *** 能够阻止抑郁样行为的产生，并降低伏隔核中DARPP-32在75位苏氨酸的磷酸化。对于DARPP-32在75苏氨酸位点突变的Hdh+/Q111杂合子小鼠，表现出对抑郁样行为的抵抗。研究进一步发现β-内收蛋 *** 酸化可能是介导伏隔核中Cdk5调节的突触可塑以及抑郁样行为的潜在下游。
结论：这些研究结果表明，在亨廷顿小鼠中，伏隔核中的Cdk可以通过改变DARPP-32/β-内收蛋白信号通路和 *** 树突棘细胞骨架导致抑郁样行为。
关键词： β-内收蛋白；Cdk5；DARPP-32；树突棘；抑郁样行为；亨廷顿
参考文献：Brito, V. et al. Cyclin-Dependent Kinase 5 Dysfunction Contributes to Depressive-like Beh *** iors in Huntington’s Disease by Altering the DARPP-32 Phospho *** ation Status in the Nucleus Accumbens. Biological psychiatry (2019).
5 标题：探讨抑郁症发病年龄与认知功能的关系
译者：he
目的：抑郁症通常与认知功能受损有关。然而，抑郁症首次发作的年龄，当前抑郁严重程度和历史抑郁严重程度是否与认知表现相关并不清楚。
*** ：本文研究了50岁及以上患有抑郁症的7344个人的在线数据集。这些参与者均有抑郁症史且未被诊断为痴呆症，根据其之一次抑郁发作的年龄分为三组：早发，中年和晚发。评估了他们在视觉空间情景记忆，执行功能，语言工作和视觉工作记忆中的表现。人口统计学和临床特征，例如年龄，教育程度，以及历史最严重抑郁发作程度和当前抑郁严重程度作为多元回归模型的变量。
结果：晚发 *** 抑郁组在语言推理任务上的得分显著低于早发抑郁症组，而在其他任务没有显著差异。相比于早发抑郁组，中年抑郁组在视觉情节记忆任务中表现更好，但在语言推理任务上表现更差。当前抑郁严重程度与四个认知表现均呈负相关，而历史抑郁严重程度得分与语言推理和空间工作记忆任务的认知表现显著相关。
结论：认知表现似乎是当前抑郁严重程度，而不是历史抑郁最严重程度的重要指标。相比早发抑郁症，晚发抑郁症与更多的执行功能障碍有关。
关键词： 抑郁开始时间；认知功能；认知损伤
四种认知功能任务的多元线 *** 回归模型：DS，数字跨度任务; PAL，配对相关学习任务; SOS，自定义搜索任务; VR，语言推理任务。
参考文献：Irem E E, Christoph M, Jonathan H, et al. Investigating the relationship between age of onset of depressive disorder and co *** itive function. Int J Geriatr Psychiatry. 2019;34:38–46.
校对/排版：Simon （brainnews编辑部）
前文阅读
01,血管内皮生长因子（VEGF）疗法可改善母体免疫激活后成年后代的类抑郁行为
译者：Lenore
关键词 ：母体免疫激活；血管内皮生长因子（VEGF）；悬尾测试；蔗糖偏好测试
孕期的母体免疫激活（Maternal immune activation, MIA）会影响后代的神经发育轨迹，并产生包括情绪及认知改变在内的终身后果。先前使用聚肌胞苷酸（polyinosinic:polycytidilic acid, PIC）MIA模型的实验已证明MIA后成年后代中抑郁行为有所增强，此现象与海马体VEGF受体2（VEGFR2）的表达降低有关。由于VEGF可以介导多种抗抑郁 *** 疗效，本实验着手于探讨VEGF的使用是否可以减少MIA后代的类抑郁行为 *** 。
研究发现，采用VEGF治疗可减轻MIA后代在悬尾测试（tail suspension test, TST）中与抑郁相关的绝望行为，但对糖水偏好测试（sucrose preference test, SPT）中类似于 *** 缺乏的行为没有影响。VEGF的注射可以诱导出对照组后代的海马体中细胞外信号调节激酶（extracellular si *** al-regulated kinase, ERK）的磷酸化，而在MIA后代中仅有弱作用。
本研究得出结论，以研究中测试的剂量来施用VEGF可为MIA成年后代中类抑郁表型的某些方面带来有益效果，建议使用不同剂量方案来进一步探索VEGF疗法在MIA相关的脑功能及行为变化中的治疗潜力。
在对照组（CON）及MIA后代中注入VEGF后产生的行为效应
参考文献：Sideromenos, Lindtner, Zambon, Horvath, Berger, Pollak (2020) VEGF Treatment Ameliorates Depression-Like Beh *** ior in Adult Offspring After Maternal Immune Activation. Cells. doi: dx.doi.org/10.3390/cells9041048
02，快速起效抗抑郁 *** 的神经生物机制：GluA1突触功能的收敛效应
译者：Sheena
关键词 ： *** 、 *** A受体、GluR1
*** 是一种 *** A受体拮抗剂，即使对有治疗抗 *** 的患者也能产生快速和持续的抗抑郁作用。20世纪50年代发现 *** 之前，开发新机制的有效抗抑郁剂的努力基本上是不成功的。 *** 的发现为新型快速起效的抗抑郁 *** 物的开发开辟了一个新时代，这种新型 *** 物作用于 *** A受体，但没有 *** 的解离 *** 和拟精神病副作用。
本篇综述讲述了近年来快速起效抗抑郁 *** 物的研究进展，包括 *** A通道阻断剂、甘氨酸位点拮抗剂、变构调节剂以及 *** 立体异构体和代谢物。此外，我们将重点讨论这些不同因子作用背后的神经生物学机制，并讨论收敛机制的依据：包括脑源 *** 神经营养因子（BDNF）信号转导的增加、突触蛋白合成的增加、内侧前额叶皮层（mPFC）中GluR1的增加以及突触连接的增加。
收敛机制为 *** 物开发提供了新的潜在靶点(例如，增加突触蛋白合成和突触可塑 *** 的 *** 物)。重要的是，突触形成和可塑 *** 的收敛效应也逆转了与应激和抑郁相关的神经元和突触的 *** ，从而可以成为重度抑郁症的潜在病理生理学靶点。
*** A受体复合物及快速起效抗抑郁 *** 物靶点的模型
参考文献：Du *** n RS, Shinohara R, Foga?a MV, Hare B. Ne *** obiolo *** of rapid-acting antidepressants: convergent effects on GluA1-synaptic function. Mol Psychiatry. 2019;24(12):1816–1832. doi:10.1038/s41380-019-0400-x
03，无 *** 物治疗的重度抑郁症患者皮质厚度异常的荟萃分析
译者：He
关键词：皮层厚度；荟萃分析
在重度抑郁症(MDD)患者中，皮质厚度的改变已被确定，但相关的结果并不一致。到目前为止，还没有可靠的工具用于基于表面形态计量学(SBM)研究的荟萃分析，以有效地描述在以前的研究中所了解到的内容，而 *** 物治疗可能会对结果产生不同的影响。我们使用基于 *** d-成像 (SDM)荟萃分析软件兼容的新开发的荟萃分析掩膜，对磁共振成像(MRI)研究进行了全面的荟萃分析，这些研究探讨了无 *** 物治疗的MDD患者的皮质厚度。
我们进行了荟萃回归，以探讨人口统计学特征和临床特征对MDD患者皮质厚度变化的影响。15项研究描述了529名患者和586名健康对照组(HCs)。与HCs相比，无 *** 物治疗的MDD患者在某些区域(后扣带皮层、腹内侧前额叶皮层和前扣带皮层)显示复杂的皮质厚度增加模式，而在其他区域(脑回直肌、额上回眼眶段和颞中回)皮质厚度减少。整个样本分析中的大多数发现都在招募无用 *** 史患者的研究的荟萃分析中得到了证实。使用专为SBM研究开发的新掩膜，SDM荟萃分析为MDD的区域皮质厚度改变提供了证据，主要表现默认模式 *** 的皮质厚度增加和眶额颞叶皮质厚度减少。
无 *** 物治疗的重度抑郁症患者与健康对照组的皮质厚度变化。
在综合的荟萃分析中，无 *** 物治疗的MDD患者的皮质厚度比HCs增加(暖色)和减少(冷色)的区域。ACC，前扣带皮层；GR，脑回直肌；L，左脑；oSFG，额上回眼眶段；PCC，后扣带皮层；vmPFC，腹侧前额叶皮层；MTG，颞中回;R，右脑
参考文献：Qian Li, et al. Meta- *** ysis of cortical thickness abnor *** lities in medication-free patients with *** jor depressive disorder. Ne *** opsychophar *** colo *** (2020) 45:703–712.
04，控制节律周期的趋化因子作用于神经炎症诱发的抑郁症
译者：N *** y
关键词：Per2；节律周期基因；细胞因子；抑郁样行为；炎症
昼夜节律在免疫功能中起关键作用，其紊乱与抑郁症的病因密切相关。然而，抑郁和昼夜节律之间的关联机制尚不清楚。作者发现，小鼠缺乏Per2，一个控制昼夜节律输出的主要成分，对神经炎症引起的抑郁行为可恢复。反复注射脂多糖（LPS）后，野生型（WT）小鼠的MCP-1，MIP-1β和RANTES都升高，但在Per2 *** 的小鼠中却没有升高。此外，小鼠脑室内注射RANTES会导致抑郁样行为，而CCR5拮抗剂Met-RANTES可以逆转由LPS处理引起的抑郁样行为。
这些结果表明，Per2基因通过趋化因子，特别是RANTES而导致抑郁。此外，在LPS处理的Per2 *** 型小鼠中，BMAL1表达降低，并且BMAL1可以与Rantes的启动子结合，表明节律周期基因可以充当神经炎症的调节者。总之，Rantes是一种节律周期控制基因（clock-controlled gene，CCG），参与了Per2对神经炎症引起的抑郁样行为的影响的节律免疫机制。
Per2缺乏会导致小鼠对神经炎症引起的抑郁样行为有反弹
参考文献：Chen X, Hu Q, Zhang K, et al. Theclock-controlled chemokine contributes to ne *** oinflam *** tion-induced depression.The FASEB Jo *** nal. 2020;00:1–10. https://doi.org/10.1096/ fj.201900581RRR
05，采用 *** 基于 *** 所提供的人际心理疗法治疗产后抑郁症：全国范围内的随机对照试验
译者：UTCS
关键词 ：产后抑郁症；人际心理疗法；公共健康；焦虑障碍
背景 ：产后抑郁和焦虑这类公共健康问题目前还没有得到充分的解决，并且当前患有产后抑郁的患者在获取治疗的过程中面临着许多障碍，其中包括心理健康专家的缺乏。
目的 ：为了探讨 *** 所提供的 *** 人际心理治疗对产后抑郁症的疗效。试验注册号： *** RCTN8 *** 87377。
*** ：本研究将来自加拿大的36个农村和城市公共卫生地区的重度抑郁症（在D *** -IV（SCID-I）的结构化临床访谈中被诊断为重度抑郁）产后妇女（n=241），随机分配到接受每周60分 *** 计12周的 *** 所提供的 *** IPT组，或者随机分配到接受当地可获得的标准护理组。主要结果是随机分组后12周临床上依旧被诊断为抑郁的女 *** 比例，同时还进行了隐蔽的治疗意向分析。次要结果包括：共病焦虑、自我报告依恋和伴侣关系质量状况。
结果 ：12周后，IPT组被诊断为抑郁的女 *** 的比例为10.6%（11/104），对照组（35/100）中被诊断为抑郁的女 *** 的比例为35%（OR=0.22，95%置信区间0.10-0.46），IPT组依旧在临床上被诊断为抑郁（SCID）的可能 *** 降低了4.5倍；IPT组和对照组中分别有21.2%和51%的女 *** 在爱丁堡产后抑郁量表（EPDS）中的得分>12（OR=0.26，95% 置信区间0.14-0.48），并且与对照组相比，IPT组的依恋回避减少得更多（P=0.02）。
同时在所有时间点，相比于对照组，IPT组在共病焦虑和伴侣关系质量方面都存在显著优势，而两组在医疗服务和抗抑郁 *** 的使用方面不存在显著差异。在36周的时间内，IPT组的被试无一复发。上述组间SCID差异一直持续到24周，但是到36周的时候组间差异不再显著。
结论 ： *** 所提供的 *** IPT是一种有效的治疗 *** ，该等 *** 可以改善患有产后抑郁和焦虑的不同城乡女 *** ，在获得治疗机会上的差异。
产后抑郁、焦虑、共病案例的组间比较
参考文献：Dennis C L, Grigoriadis S, Zupancic J, et al. Telephone-based n *** se-delivered interpersonal psychotherapy for postpartum depression: nationwide randomised controlled trial
06，重度抑郁症中非正常功能 *** 连接作为状态特征和 *** 状特征的神经生物学基础
译者：Kagi ***
关键词：情感调节 *** ；功能 *** 连接；重度抑郁症；状态特征； *** 状特征
目标：重度抑郁症是一种有关于情感调节 *** *** 能 *** 连接失调的神经精神 *** 疾病。状态特征（state characteristi *** ） *** 着抑郁症症状目前的存在状态，而 *** 状特征（trait characteristi *** ） *** 抑郁症的长期 *** 特点，这两者是重度抑郁症最为重要的特点。然而，重度抑郁症的状态特征和 *** 状特征及情感调节 *** *** 能 *** 连接（functional connectivity, FC）的相关联系还并不明确。
*** ：本项研究旨在检测重度抑郁症中状态特征及形状特征的神经生物学机制，其中 *** 状特征使用情感神经科学人格量表（Affective Ne *** oscience Personality Scale, ANPS）进行测量， *** 缺乏状态（state anhedonia）由斯奈思-汉密尔顿 *** 量表(Snaith-Hamilton Pleas *** e Scale, SHAPS)进行测量。
研究中63名重度抑郁症患者及63名各项指标相匹配的对照健康志愿者（healthy controls, HCs）均接受了静息状态功能核磁共振成像（resting-state functional *** *** etic resonance i *** ging）检测。非正常的功能 *** 连接 *** 使用空间配对分组处理 *** 和基于 *** 的分析处理 *** 进行鉴别。支持向量回归（support vector regression）被用来预测基于非正常功能 *** 连接的状态和 *** 状特征。
结果：本研究鉴别出了重度抑郁症中四条涉及前额叶-边缘 *** -纹状体的异常亚环路。重要的是，左侧杏仁核/海马以及右侧杏仁核/海马间的非正常功能 *** 连接 *** 与情感神经科学人格量表中的SADNESS得分（ *** 状特征）相关联。同时，内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）/带状前回（anterior cingulate *** rus, ACC）以及杏仁核/海马旁回（parahippocampal *** rus）间的非正常功能 *** 连接 *** 与 *** 缺乏状态得分（状态特征）相关联。
结论：本研究的发现首次提出重度抑郁症中状态特征和 *** 状特征的神经生物学基础，与情感调节 *** 中的功能 *** 连接失调有关。
参考文献：He, Z., Lu, F., Sheng, W., Han, S., Pang, Y., Chen, Y., Tang, Q., Yang, Y., Luo, W., Yu, Y., Jia, X., Li, D., Xie, A., Cui, Q., & Chen, H. (2020). Abnor *** l functional connectivity as ne *** al biological substrate of trait and state characteristi *** in *** jor depressive disorder. Progress in Ne *** o-Psychophar *** colo *** and Biological Psychiatry, 109949. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2020.109949
排版/校对：brainnews_01 /Simon（brainnews编辑部）
前文阅读
1，082期抑研报|未使用抗抑郁 *** 的重度抑郁症患者的冷、热认 *** 碍
2，081期抑研报|儿童哮喘 *** 病 *** 肥胖与抑郁症
精准医疗抗击抑郁症与抑郁、 *** 漫长的较量中，人类能否重新掌握命运？
*** 能索赔吗？
杭州城每年发生一千五百余起交通事故。最著名的一场车祸，要数十年前的“70码事件”。一位浙江大学毕业生当场死亡。目击者称，人飞起五米多高，撞离斑马线二十多米远，当时引起广泛关注。
与之相比，1990年代初在浙大附近发生的一场真正的“70码”车祸，似乎不值一提，也几乎无人知晓。女孩受了轻伤，回家休养。只是父母很快发现，她的情绪异常低落，两次半夜三更尝试跳河。
他们觉得她“疯了”，在亲戚朋友面前抬不起头来。一想，没别的原因，肯定是撞车撞坏了。他们想起好友的儿子陈速并求助于他，当时他正在浙大念法律系三年级。
通过图书馆文献传递，陈速遍阅国内外相关医学资料，意识到女孩的症状是典型的抑郁症，而头部 *** 正是可能的致病因素之一。陈速 *** 了这起交通肇事赔偿案，获得医院明确的诊断报告。
一切顺利，得偿所愿。 *** 支持了原告方的诉求。
让他遗憾的是，判决下来没多久，女孩竟在家人照看期间，趁家人不注意从高楼一跃而下，结束了生命。
“她之前没有去看医生吗？”
“那是二十多年前，还没有互联网，图书馆里抑郁症资料和书都很少。”“大部分医生连抑郁症是什么都不知道，即使是精神科医生，对复杂 *** 抑郁症的认识也不充分。他们家有一定社会地位，家人有很强的病耻感，打官司不是为了钱，而是要名分，‘变成神经不正常，是你撞的’，这样对家族才有个交代。
倘若女孩在 *** 之前便已 *** 死亡， *** 又该如何裁量呢？十几年后，这个谜题有了 *** 。
2008年8月1日，北京市之一中级人民 *** 首次 *** 了“ *** 不能认定为工伤”的司法惯例。2006年底，北京铁路局职工杨某在工作中被撬棍击中头部，出现头晕等症状，半个多月后的某个凌晨，他在家中将其妻子和孩子砍伤后割腕 *** 身亡。有关部门作出不予认定为工伤的行政决定，杨某之妻不服，诉至 *** 。
司法精神医学鉴定认为，推断被鉴定人头部 *** 后出现抑郁，作案时存在严重的抑郁情绪，作案动机受情绪障碍的影响，在抑郁情绪影响下发生扩大 *** *** 。
*** 一审认为：该证据不足以证明杨某的死亡与其头顶部所受的皮裂伤害之间存在必然的因果关系，驳回原告诉请。
二审， *** 结合多份司法鉴定指出，现既无证据证明杨某在头部 *** 后还受过其他伤害，也无证据证明杨某 *** 前有精神疾病，应认定杨某 *** 时的精神状态是他的头部 *** 引起的，在该精神状态下杨某的 *** 行为与他在工作中受到的头部伤害存在因果关系，应认定为工伤。
终审结果公布，引起社会争议。有劳动法专家当时接受媒体采访表示：她认为杨某头部 *** 与 *** 之间并不存在法律意义上的因果关系。杨某的死亡并不是因病情加重、恶化而自然发生、不可避免的，而是在 *** 与死亡之间加入了一个中介环节——他的 *** 行为，所以，其死亡归根结底是由他自身的行为造成的，头部 *** 只是一个条件，而不是严格意义上的原因。
据世界卫生组织报告，全球有3.5亿人受困于抑郁症。按照世卫组织之前的估计，2020年抑郁症就会成为全球第二大致死疾病，超过癌症、中风、心脏病，也远超交通意外和战争。到2030年则会上升为之一。
上海精神卫生中心刚刚从国外引入几台tDCS（经颅直流电 *** ）设备。在即将启动的临床试验中，医生将探索强化tDCS治疗对快速抗抑郁的疗效。现有临床证据表明，在心理治疗和 *** 物治疗之外，主要针对难治 *** 重度抑郁症患者，物理治疗将成为有益的辅助治疗手段，包括rTMS（重复 *** 经颅磁 *** ）、VNS（迷走神经 *** ）、DBS（深度脑 *** ）等。tDCS设备和光疗设备最为经济便捷，在国外已进入民用市场
活得好像一只小鼠
两年前，林白开始觉得自己“不对劲”。明明没什么特别的事发生，不知何故就开始哭，不想和人说话。有时候又变得暴躁，容易和 *** 吵架。她一个人去看了精神心理科，做了一套问卷量表，分数告诉她，是中度抑郁。
“之前其实没有往这个方向想，就觉得情绪很不对，最多是轻度的，没想到这么严重。有点意外和害怕。”林白回忆。医生说，抑郁症有个关键 *** 指标，对人对事都没兴趣，超过两周以上。
刘毅的病史有五年了，也是自己去就医的。那是省内更好的精神科医生，没说几句，就叫来实习生给他填表。“那个办公室非常狭小，只能坐两个人，然后我就在那填啊填啊填啊。”
半年里，刘毅做了近十份量表，却感到每况愈下。坐在电脑前想改一篇一千字的文章，过了一个小时，只改了一百字。更严重时，只能瘫在床上，看看 *** *** ，有时连这个都不想干了。
状态不好的时候，根本不想吃 *** 。他在暗夜里哭，拿手指头在手腕上画，“就觉得自己怎么这么没用，为什么还要活着？”这样的念头一闪而过。病中更大的痛苦来自两件事：“一是父母一直认为，我其实根本没病，都是装的；二是绝大多数人以为抑郁症只是心理疾病，公众对抑郁症有本质 *** 的误解。”
对于我们普通人而言，往往很难意识到，语言不是窥视情感的唯一一扇窗。当抑郁症患者说，“悲伤”、“失落”等任何词汇都不足以描绘他们内心的体验时，难道他们单纯只是矫情地自怨自艾吗？
临床抑郁症患者的 *** 解剖和影像学等证据表明，抑郁症患者的大脑发生了改变，最显著的比如，掌管恐惧和焦虑的杏仁核增大，掌管记忆的海马体缩小。目前科学家也尚未 *** 具体原因或个中机制。但这足以验证为何在抑郁症状态下，人不仅更容易记住不开心的事，就连过去的快乐时光，也完全想不起来。
对于动物的情绪研究，可以帮助我们摆脱人类中心的感 *** 思维，认识到情感本身就包含完整的身与心——从消沉的姿势、低垂的目光到免疫及内分泌 *** 的变化，还有负面的感知与记忆。
浙江大学医学院教授李晓明团队曾经做过一个小鼠实验。实验小鼠被放入攻击 *** 强的CD1品系小鼠笼中，实验小鼠被CD1小鼠持续追打攻击10分钟，连续10天。到了第11天，他们在一个矿场中“相遇”。一部分实验小鼠表现出社会逃避，不愿意与CD1小鼠交流；而另一部分仍然愿意，好像之前的事从未发生。前者被称作悲观型小鼠，后者则是乐观型小鼠。
课题组对这群“悲观小鼠”再进行“悬尾实验”和“糖水偏好实验”发现，“悲观小鼠”表现出抑郁症的两大核心症状——“行为绝望”和“ *** 缺失”。当被倒立悬挂时，悲观小鼠更早地表现出放弃挣扎的状态，并且它们对平时喜欢的糖水奖励也无动于衷。
李晓明教授团队
这是一种“社会应激挫败”的抑郁模型。“生活中，即使面对同样的压力时，有部分人更容易消沉，甚至进入长期的抑郁状态，这与他们的大脑有关。”团队成员沈晨杰博士解释。
“行为绝望”和“ *** 缺失”，同样出现在浙江大学医学院教授胡海岚团队的实验小鼠身上。2018年，他们公布了研究发现：在抑郁症小鼠模型中，其大脑外侧缰核神经元的放电方式发生了显著变化。
“正常小鼠的放电模式是单次放电，而抑郁症小鼠的呈现出了更多的簇状放电行为，就像 *** 枪变成了 *** ，密集高效地射出 *** ，发送的信息变得非常高效。”胡海岚介绍，这种放大的信号强化了外侧缰核对中脑“奖励中心”的抑制，让小鼠感受不到快乐，产生了抑郁。
暨南大学教授苏国辉团队近期发表的工作成果，解释了多晒太阳对抗抑郁的效果。利用 *** 标记 *** ，他们发现了一条视网膜—外侧膝状体—外侧缰核的光信息传导通路。通过光疗激活这条神经通路，可以抑制外侧缰核的异常活动。
外侧缰核是上丘脑的一部分，位于海马体下方，只是一个小小的核团。但它的结构就像一条缰绳，连接着几个脑区，被认为介导了人的大部分负面情绪：恐惧、紧张、焦虑。已有大量证据表明，抑郁症患者大脑的外侧缰核区较常人更活跃，“它可以看作是产生抑郁症状的‘火山’。”暨南大学博士黄鲁说。
在大脑外侧缰核研究上，胡海岚团队保持着世界领先。早在2013年，他们就发现了导致僵核过度兴奋的一种钙调蛋白激酶；直到2018年，“簇状放电”的发现及其机制研究，不仅提示了一个崭新的抗抑郁分子靶点，更直接为 *** *** 物艾 *** 的上市铺平了道路。
山西大医院精神卫生科 *** 为抑郁症患者做生物反馈治疗
“百忧解”的黄昏
在赫胥黎1932年的小说《美丽新世界》里，人们手中常备一款名为“苏麻”的万能灵 *** ，只需一点点就可以驱散生活中的阴霾。1957年，之一代抗抑郁 *** 物氟西汀在实验室诞生，31年后它以“Prozac”之名席卷美国，上市六个月，医生就开出了超过一百万张处方，之一年销售额就达到3.5亿美元。
“Pro”听起来很专业（professional），“ac”很有行动力（action），而字母Z *** 了某种力量，还有一点高科技的感觉——五年前，《 *** 》专栏作者在评论一部号召重新审视Prozac的纪录片时这样写道。无人否认，这是营销史上的巨大成功。
在中国，它同样有一个喜闻乐见的名字——百忧解。
1955年，荧光分光光度计的发现，使得科学家之一次能够检测动物大脑中的神经递质。百忧解也被称为“选择 *** 血清素再摄取剂”（SSRI），就是因为过去认为，5-羟色胺（即血清素）浓度水平的下降导致了抑郁症，一如出现糖尿病的原因仅仅是胰岛素水平异常。
然而，事实证明，百忧解并非血清素的特异 *** 物。现在你能叫得出名字的抗抑郁 *** 物，几乎都是这个家族的成员：来士普、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林……血清素在人类大脑中撒下一张大网，与其他神经递质 *** 有着错综复杂的联系。
还有一些抗抑郁 *** 物靶点更为广泛，比如同时作用在5-羟色胺和去甲肾上腺素 *** 的欣百达、去甲文拉法辛，还有同时作用于去甲肾上腺素和多巴胺 *** 的安非他酮。
科学家们都承认，传统抗抑郁 *** 物的使用和研发已经陷入瓶颈。给 *** 后，中枢神经 *** 突触内的5-羟色胺或许很快上升了，抑郁症状的改善效果，却得等上好几周；而另一些同样能增加5-羟色胺浓度的 *** 物，临床却证明对治疗抑郁症没有作用。
*** 总共有四十多种神经递质，目前发现有八种与抑郁症有关，每一种都在大脑中广泛分布：5-羟色胺增强意志力、动机和积极 *** ，改善情绪；去甲肾上腺素促进思考和注意力集中，增强应对压力的能力；多巴胺促进乐趣和享受感，也是改掉坏习惯所必需的；催产素促进信任、爱和联系感，减少焦虑；伽玛氨基丁酸增强放松感，减轻焦虑；褪黑激素改善睡眠质量；内啡肽介导疼痛的消除和愉悦感；内源 *** *** 素则能够改善食欲，增强平和感和幸福感。
现在能理解抑郁症是多复杂的病了吗？人的大脑就像一个宇宙，神经元的数量比银河系的恒星还要多。大脑正是通过这数十亿个神经元发放电信号，并将其转化为化学信号，实现信息传递交流的。
随着研究深入， *** 了抑郁症生物学研究几十年的“单胺代谢异常假说”退出舞台，取而代之的是另一种“神经环路假说”：大脑内兴奋 *** 神经环路和抑制 *** 神经环路的平衡，才是大脑发挥正常生理功能的保障。
好比一个麦克风和一个扬声器，按照某个特定方式摆放，即使很小的声音，也会反馈形成刺耳的尖叫；问题并不出在麦克风和扬声器上，把它们的朝向稍稍调整，或许问题就解决了。
好消息是，改变一个信号灯，就可能逆转一场交通瘫痪的形成。
哪怕锻炼、晒太阳、多跟人聊天、好好睡觉，甚至去超市前列个购物清单（设定目标、积极决策），每天早上起床冲个澡或者整理床铺这种小事（习惯养成），都能非常科学地帮助我们改善抑郁情绪，配合 *** 物的发挥。而坏消息是，开发有效的抗抑郁靶向 *** 物尤为艰难。
周涛博士过去是浙江大学医学院胡海岚组的成员，参与了2013年的那项外侧僵核研究，现在在中科院深圳先进技术研究院脑科学研究所做研究员。他告诉《南方人物周刊》记者，虽然当时发现了抑郁症的一个全新分子机制，但由于这个分子（βCaMKII）在大脑里表达的分布范围很广，而且是一个保证基础细胞功能的分子，很难用它的现有 *** 去做抗抑郁治疗，一是特异 *** 不好，二是副作用大。
“随着人口寿命延长，老年精神病多发，早期全世界制 *** 公司都投入很大精力开发新 *** ，但真正获批上市的没几家。就是因为大脑调节 *** 非常复杂，疗效和副作用都存在问题。研发成本高，周期长，看不到回报，大部分大脑神经疾病 *** 物临床试验都停下来了。”浙江大学医学院教授李明定说。两年前的中国情感障碍大会上，他也谈到这个问题，“近年来发表文献数量的减少也反映了企业及 *** 对抗抑郁 *** 物研发的投入不断下降，大部分研究结果尚未得到重复。与研发脚步不断放慢相对应的却是抑郁症发病率的不断攀升，这是精神医学界所面临的问题与挑战。”
天津市 *** 医院，抑郁症患者在康复治疗科的音乐治疗室进行心理治疗
防 *** *** ，快！
*** 的出现，如彗星扫过抑郁症的长夜。2000年，在传统抗抑郁 *** 物的困境下，耶鲁大学的Dennis Charney和John Krystal想到验证神经递质谷氨酸在抑郁症中的作用。
早期研究表明，典型抗抑郁 *** 改变了 *** AR甘氨酸位点的亲和力，表明 *** AR功能降低有助于抗抑郁反应。而胡海岚团队2018年的研究直接证实了这一点，外侧缰核的簇状放电就依赖于 *** AR；而 *** 作为 *** AR *** ，阻断了 *** AR发挥作用，产生快速抗抑郁效果。
“我们给患有严重抑郁症的患者服用了低剂量的 *** 。在之一项研究中，当我们对七名患者进行治疗时，令我们惊讶的是，我们观察到抑郁症状在几小时内降低，他很快就活跃起来了。”Charney回忆。
Charney申请了 *** 的专利，后来 *** 给强生，开发一种艾 *** （es *** ） *** 物。2019年3月5日，美国食品 *** 品监督管理局（FDA）批准强生公司Spr *** ato鼻喷雾剂上市，适应症为难治 *** 抑郁症。此前，FDA批准强生艾 *** 两项突破 *** 物资格，适应症还包括伴有紧迫 *** 风险的重度抑郁症患者。
临床上把经过两种或多种抗抑郁剂足量 *** 程治疗无效或效果不佳，定义为难治 *** 抑郁。目前大约有20%至30%的患者属于难治 *** 抑郁。而口服抗抑郁 *** 物起效较慢，约二至四周。这意味着抑郁症 *** 风险的增加，全球每年将近80万人因抑郁 *** 。
“这给患者提供了大写的‘希望’。”得知艾 *** 获批上市，Charney说。他离开耶鲁后曾在美国国家心理健康研究所工作，现任北京 *** 医院院长 *** 就在他的团队，当时两人共同参与了 *** 的早期临床试验研究。
回国后， *** 带着“ *** 研究的情结”，开始琢磨怎样才能做出新意。 *** 有三大特点：一是快速起效，注射后一小时内起效；二是疗效显著，24小时内有效率达25%至85%；三是衰减 *** ，其抗抑郁作用持续最多七天。
能否与传统抗抑郁 *** 物连用，扬长避短？
*** 带领当时的博士生胡永东，一起设计了一项 *** 和艾司西酞普兰联合的临床试验，招募了30例患者。这项实验证明： *** 单次给 *** 联合艾司西酞普兰后两小时，便快速启动和增加艾司西酞普兰的抗抑郁疗效。这提示了临床 *** 的一个创新应用 *** ，同时做到起效快速且维持显著疗效。目前，强生艾 *** 在中国的临床注册试验，正在 *** 医院进行。
在医疗领域中， *** 被广泛应用于手术 *** ，而在夜店，它也是 *** “K粉”的主要成分。这种双重 *** 一直是 *** 的局限 *** 所在。
在李晓明看来，“Spr *** ato鼻喷雾剂的优势是迅速缓解抑郁情绪，为其他的治疗 *** 奠定了基础，但无法从根源上治愈抑郁症。Spr *** ato鼻喷雾剂相当于为重度抑郁症患者争取了时间和突破口，其他有效的治疗 *** 必须同时跟上，然后尽快撤掉Spr *** ato，避免令患者对此 *** 产生心理依赖，甚至躯体依赖。这也是FDA要求该喷雾必须与新口服抗抑郁 *** 联合使用的重要原因。”
根据FDA披露的用 *** 要求，Spr *** ato并不是人手可得，由于只限定重型患者使用，因此需要经过严格的 *** ，遵循FDA的风险评估和缓解策略（REMS）才能获得，而且必须在经过认证的医疗办公室进行管理。
*** 指出，鼻 *** 的给 *** 方式，和静脉注射的疗效相当。强生公司选择鼻 *** ，更大的考虑是设计为特殊装置，不能让患者轻易拿回家。用 *** 上也比静脉注射便捷，还降低了感染的风险。
*** 有左旋和右旋两种同分异构体，S- *** （即艾 *** ）和R- *** 。目前国内外均有企业在研发R- *** *** 物。关于两种分子在疗效和副作用上的差异，有基础研究更支持R- *** ，但证据可靠 *** 还未得到公认。中国也有对比两者的临床试验研究正在开展中。
早于胡海岚团队的研究之前，《自然》 *** 刊登的一篇 *** 提出， *** 阻断 *** A受体的能力，或许不是它抗抑郁的主要 *** 。其代谢物去甲 *** （HNK），通过激活另一种AMPA受体，也可以速效抗抑郁，而不需要抑制 *** A受体 *** *** 兴奋。
“目前对 *** 的研究，也只是冰山一角，它的功能可能是非常多重的，有很多隐藏在背后的机制，还需要大家不停地去挖。”周涛说。
，左起：桑康宁博士、杨艳博士、胡海岚教授、董一言、崔一卉博士和倪哲一
“像 *** 了一样”
注射 *** 的45分钟里，张生感觉自己“轻飘飘”的。他形容那种感觉，“云里雾里的，那种感受很好，但也不会上瘾。”
在参与广州市惠爱医院的 *** 抗抑郁症临床研究之前，张生对 *** 没有任何了解，他是凭着求生本能来到惠爱医院的。此前，他因为长期失眠到其他医院看病，却歪打正着发现自己患有重度抑郁症，治疗未果，他觉得自己“再这样下去一定会死掉”，抱着极强的求生 *** ，他决定到专业的精神专科医院试试。
那段时间，张生消瘦、掉发，整夜整夜地睡不着觉，对任何事情都提不起兴趣。他曾数次想过 *** ，但是因为“怕疼”，终究没迈出走向死亡的一步。对痛苦的无法忍耐和对死亡的恐惧却反向推了他一把——看着医院里张贴的 *** 抗抑郁试验者招募海报，他突然觉得一切都“无所谓”了。“要么死，要么被新 *** 救活，”张生没想太多。
*** 成为一道关于生死的阀门，在张生眼里，这道门分隔开他不同的两段人生，而在广州市惠爱医院院长宁玉萍眼里， *** 则是一次值得的尝试。
九年前，宁玉萍带队到耶鲁大学交流，耶鲁大学医学院精神病系系主任John Krystal教授向宁玉萍介绍了他正在进行的 *** 抗抑郁症的研究， *** 对大脑谷氨酸通路的阻断作用以及它在控制情绪方面的快速起效引起了宁玉萍的兴趣。
2017年，宁玉萍与浙江大学医学院教授李明定拿下国家科技部重大项目《针对不同抗抑郁 *** 物的精准医疗靶点的发现及作用机制研究》，为了寻找替代“电休克”的伴 *** 的重 *** 抑郁症及难治 *** 抑郁症的治疗 *** ，宁玉萍带领团队展开了 *** 抗抑郁治疗的临床研究。
在宁玉萍的回忆中，此前国内只有 *** 带领的团队做过 *** 静脉推注的研究，关于 *** 治疗抑郁症的临床研究经验非常单薄。
与 *** 团队不同，宁玉萍团队的研究例数更大，注射次数也更多。“例数上我们达到一百二三十例，注射方面我们是连续两周进行，每周注射三天，一共注射六次，每公斤体重注射0.5毫克”，宁玉萍介绍，因为担心 *** 存在成瘾问题，研究团队在治疗期间每天都对受试者进行监测，治疗结束后也进行长达九个月的定期监测。“六次”的注射次数也是在国外研究以及 *** 作用机制的基础上制定，这个次数的治疗方案将确保 *** 物有效率更高，有效时间维持更长，且不会造成受试者成瘾。
两年临床研究后，宁玉萍发现，在这一百多例由18岁至65岁成年人组成的伴 *** 的重 *** 抑郁症及难治 *** 抑郁症患者中，有三分之二的患者病情能得到较好控制，多次推注的效果也优于单次推注，且没有一例发生严重不可逆转的副作用。“目前监测到的副作用就是个别患者有一过 *** 血压升高，或者有一些短暂的感觉分离，但很快就能恢复”，相比一小时内控制症状的快速治疗效果，宁玉萍认为这些副作用的存在瑕不掩瑜。
但 *** 的使用依然需要配合其他抗抑郁 *** 物，“因为你不能一直靠它治疗下去，那就存在成瘾问题”，使用 *** 联合常规抗抑郁 *** 治疗，宁玉萍认为这种治疗方式在三分之二的受试者中显示出优越 *** 。
张生的感受亦然。在第二次注射 *** 之后，他就发现自己的食欲逐渐回升，在第四次注射后，他甚至开始有点喜欢这种治疗方式。“我的 *** 情绪 *** 住了，而且过程不痛苦，还挺舒服的。”
但真正挑战他的是完成所有 *** 注射后由口服常规抗抑郁 *** 带来的两个月“副作用期”。因为在 *** 治疗之后，仍然需要继续口服常规抗抑郁 *** 来维持疗效。在“舒服”的试验期过后，张生开始出现他自己预期外的从未被告知过可能出现的反应。“那段时间我头痛，像什么绷紧了一样的痛，然后是眼花，看不清东西，身上还伴有肌肉酸痛，”反应最严重的前三个星期，他甚至无法工作。
张生向主治医生咨询，医生告知这可能是口服抗抑郁 *** 的副作用，并问他是否需要换另一种抗抑郁 *** 。“我不换，很多人可能会换，但我知道临时换 *** ，之前的一切可能就都没有效果了，而且，反正其他 *** 也得熬过副作用。”
张生停止了自己的工作，在家人支持下，一心等待所有痛苦感觉过去。
神奇的事情发生了。挺过那三个月，张生像 *** 了一样。他形容那种感觉不是想通了什么，而是单纯恢复了情绪。“情绪稳定下来，你的胃口就好，就不会胡思乱想，慢慢就影响很多东西，”张生对生死的事情也看开了，“没有什么事比死亡更重要，既然你连死都熬过来了，其他事还有什么所谓呢？”
四五个月后，张生的生活基本恢复正常，一年后，他在主治医生的建议下逐渐停掉了口服的抗抑郁 *** 物，抑郁症至今没有再复发。但另一方面，宁玉萍团队的临床研究却 *** 停止了，“ *** 厂停产了，所以我们也停下来了”，宁玉萍不太清楚 *** 怎么突然在 *** 物市场上消失了，她能想到的原因是销 *** 酮 *** 品“利润太低”。
而宁玉萍和李明定的联合项目才刚刚进行了一半。根据前两年的试验结果，他们曾想通过扩大样本量来继续研究难治 *** 抑郁症的遗传学标志，但 *** 厂的停产让他们措手不及。“我们也一直在积极联系 *** 厂，请它们恢复生产，”宁玉萍面露无奈。
不过，朝阳医院胡永东医生告诉我，已经有商家开始重新生产 *** 。而朝阳医院也正在内部申请准入，将 *** 适用于抑郁症治疗，为此将制定一套严格的管理办法。
宁玉萍眼前始终有一幅图景，在那些图景展现的未来，我们将可以凭借对抑郁症形成的生物学、遗传学机制的深入了解，实现真正意义上“精准的靶向治疗”。
“我也希望未来能发现一些生物标志物，比如我们能发现哪些人携带致病基因，或者我们高端磁共振一扫描，就能发现哪些地方缺血，哪些地方核团放电下降，活 *** 下降，然后我们就针对这些区域做相应的物理治疗，”而目前的技术手段能做到的只有“个 *** 化治疗”——针对不同患者实施不同的治疗方案。
在宁玉萍看来，开发一个抗抑郁症靶向 *** 物，从形成想法到临床使用，少也需要至12年。“所以我们要鼓励原研 *** 的创新，这样才能惠及更多有需要的患者，而不是因为一个 *** 利润低就不再生产。”
天津市 *** 医院，一名抑郁症患者进行经颅磁 *** 物理治疗
来吧，抑郁症检测
抑郁是一个下行漩涡，一旦被拖入其中，就很难摆脱。因为大脑希望保持在一种非常稳固的状态。就像贪恋吸食 *** 的快乐，抑郁仿佛也会“成瘾”。而在 *** 学上，成瘾现象本身就是一种精神疾病。如今，有一些国外科学家正在尝试 *** 、蘑菇等 *** 治疗抑郁症的临床试验，以期发现新的科学突破。
浙江大学医学院常务副院长李晓明教授是神经科学研究专家，在抑郁症、癫痫、睡眠、精神 *** 症等神经精神疾病的基础与临床研究上积累了丰富经验。2019年1月，其团队“梅开二度”，先在《自然医学》 *** 发文揭示 *** 治疗抑郁症的新机制，又在《神经元》 *** 刊登了研究 *** 成瘾机制的文章，揭示了一个治疗成瘾的新通路靶点。
“很多 *** 包括 *** 类 *** ，大多通过作用于脑内的神经突触和神经环路发挥其精神作用。另一方面，近年来越来越多的证据显示，精神疾病最重要的改变可能发生在脑内突触和神经环路的微观层面，众多致病基因和环境因素引起的神经环路的连接和功能改变，可能是精神疾病发病的共同通路和最终环节。因此，我们很容易想到， *** 和 *** 与精神疾病有关，并可能成为治疗精神疾病的潜在候选 *** 物，但是如何运用这些 *** 和 *** 来治疗精神疾病，还需要大量的基础和临床实验研究。不同的精神类 *** 物对感觉、情绪等的改变不同，类型不同，表现不同，强弱程度也不同，在分子机制层面十分复杂。所以，还有很长的路要走。”李晓明说。
李晓明团队发现 *** 抗抑郁机制的故事有些“意外”，亦不乏波折。
古代东西方 *** 有医用 *** 的记载，直到半个世纪前以色列科学家才分离出 *** 成分THC，证明这是 *** 的主要活 *** 成分。上世纪90年代，科学家们相继报道发现动物和人的大脑内有 *** 素受体，说明脑内神经细胞也会产生内源 *** *** 素（eCBs）。
不像 *** ， *** 缺乏大规模临床试验证明其抗抑郁的效果和剂量。2015年，布法罗大学的一项研究发现，在应激因素下，大脑中一种 *** 素配体信号通路的下调，可能导致抑郁症。李晓明团队的工作验证了 *** 素信号通路与抑郁症的关系，只是这一次他们研究的是 *** 素受体。
李晓明团队是从对杏仁核的研究兴趣切入的。其团队一直关注杏仁核的作用研究，从恐惧到焦虑，这个核团控制着负面情绪的“开关”，很有可能与抑郁症相关。临床影像学和对抑郁症患者的 *** 检解剖研究也证明了这一点。
有趣的是，2007年，一款一度被推崇的新型 *** —— *** 素受体的拮抗剂利莫那班，在全球市场被紧急撤回，主要就是因为它在减肥的同时还会导致抑郁。
由于 *** 技术的 *** ，过去从未有人 *** 研究过杏仁核中的CCK阳 *** 神经元。传统上认为在大脑内CCK阳 *** 的神经元一般是产生抑制 *** 的神经元。没想到杏仁核中的CCK阳 *** 神经元正好相反，基本上都是兴奋 *** 的，而不是抑制 *** 的。这让李晓明团队在寻找CCK神经元介导的神经通路链接时走了一段弯路，差点错过CB1受体。整个研究耗时五年多才完成。
连带而来的“惊喜”则是，CB1受体有望成为可用于临床抑郁症患者诊断的生物学标记物。这正是抑郁症精准医疗的未来之路：告别依赖主观判断的心理学量表，而基于可测量的指标，客观观察疾病状态和治疗后结果。对此，李晓明已申请专利，并开展工具研发和临床试验的前期准备。
2008年WHO的数据显示，全球精神障碍识别率在50%左右。上海作为研究中心之一，精神障碍的识别率更低，仅为16%。
“为什么抑郁症误诊率这么高？”
“不能说全是误诊。”李晓明教授随即反驳，“关键是精神疾病临床表现复杂多样，临床症状又相互重叠交叉，加上目前精神疾病的发病机制不明确，临床上没有客观精准的生物学诊断指标，所以无法精准诊断。”
痛恨“填量表”的刘毅坚持认为，自己被误诊了。经历一次 *** 危机后，他决定从老家转诊北京的一位名医。医生没有让他做一份量表，便诊断出他是双相情感障碍，即躁狂抑郁症，两种情绪交替发作。改变用 *** 之后，他觉得自己的情况已经稳定下来。
林白正在担心她会不会是双相，最近的复诊加上了辅助仪器诊断，但测试下来也近乎“五五开”。目前她愿意相信，症状往焦虑发展，其实是好转的表现。
CB1能用于精准识别双相情感障碍吗？李晓明说，“这是很值得研究的问题，但我们还没做研究，暂时不能回答。我们需要做一个双向抑郁的模型，来检测CB1的表达量有没有变化。”
浙江大学医学院的另一位神经科学研究专家李明定教授过去是研究尼古拉“成瘾”机制的权威，如今正领导着一个国家精准医疗重大专项，开展目前世界上更大样本的关于不同 *** 物治疗抑郁症的效率比较和预测的遗传研究。
“吸烟人群的抑郁水平高于一般人群，糖尿病患者中的抑郁症比例也更高。这些疾病之间的共病现象已引起医学界的广泛关注，鉴定用于预防和治疗这种共病现象的遗传靶点也是如今的热点研究方向之一。”
现已启动的“中国脑计划”中，有一个针对成年抑郁症研究的专项。浙江大学作为国家首批批准的脑科学国家前沿科学研究中心，已建立了中国人脑库。作为国内之一所标准化收集、储存各种精神疾病和正常人捐献大脑的公益 *** 机构，面向全国科学家 *** ，进行脑科学和包括抑郁症在内的神经精神疾病的科学研究。“我们搞了好几年了，在段树民院士的领导下，这两年发展很快并已初具规模，欢迎大家来参观。”李晓明介绍。借助脑库，科学家可以通过比照精神病患者和普通人的大脑差异，作出全新的科学研究。
目前，脑库已经接收到近200例捐献的大脑。李晓明希望在抑郁症的精准诊断和治疗研究上更进一步，他们已经在捐献的抑郁症患者大脑上做了一些研究，但苦于目前样本量实在太少，“过去国际上知名的脑库主要在欧美，虽然他们有更多的大脑标本，但我们中国人在基因和环境方面和欧美国家有很多不同，刚才提到的，精神疾病是众多致病基因和环境因素引起的。因此加快建设中国人自己的脑库非常重要。相信随着社会的进步，会有越来越多的人们愿意在身后捐献自己的大脑，为未来脑科学发展和人类神经精神健康作出贡献。”
中新网北京11月30日电 (记者 孙自法)施普林格·自然旗下专业学术期刊《自然-代谢》最新发表一篇 *** 称，研究人员基于对小鼠和人类组织开展的研究发现，孕期高脂饮食可能会通过 *** *** 和胎儿大脑之间的通讯，提高后代特别是雄 *** 后代对神经 *** 疾病的易感 *** 。
该 *** 介绍，此前研究曾发现孕期肥胖与后代的代谢变化有关，而且可能会提高后代对神经 *** 疾病的易感 *** ，如焦虑和抑郁。尽管此前研究指出这些疾病的出现存在 *** 别偏差，但很少有研究探索过这些行为变化的背后机制，尤其是在 *** 别特异 *** 的水平上。
*** 通讯作者、美国杜克大学斯泰西·比尔博(Staci Bilbo)和合作者比较了小鼠孕期饮食会如何影响雄 *** 和雌 *** 后代。通过分析胎儿大脑和 *** 组织，以及小鼠后代的行为学指标，如交流、对社会 *** 的反应，以及喜好糖水的奖赏寻求行为。他们发现，喂食高脂饮食母亲生下的雄 *** 小鼠，其大脑的血清素可得 *** 会降低。进一步研究发现，这会一直持续到小鼠成年，可能还会导致雄 *** 小鼠的行为变化，如糖水偏好降低，这也是缺少奖赏行为的一个指标。
除了研究小鼠， *** 作者还对比分析了人类胎儿大脑和 *** 组织，发现孕妇血脂(衡量饮食脂肪含量的替代指标)偏高与人类男胎和小鼠雄 *** 胎儿大脑的血清素水平偏低有关。
*** 作者认为，他们的研究结果可能描述了孕期饮食影响雄 *** 小鼠后代行为特征的一种此前未知的机制。他们也提醒，后续仍需开展进一步研究以理解该机制的全面影响，以及母体环境对出现神经 *** 疾病的影响。(完)
